Pneumologia

Fibrosi polmonare, con nintedanib la malattia progredisce del 50% in meno, indipendentemente dalla gravitÓ

Esordisce con una tosse secca, continua, che non passa. Poi alla tosse si aggiunge l’incapacità di compiere sforzi e poi anche di portare a termine le attività consuete. In certi casi le unghie cambiano, ingrossandosi. Dopo approfonditi esami arriva una diagnosi che lascia poco spazio all’ottimismo, essendo la sopravvivenza a tre anni solo del 50%. Stiamo parlando della fibrosi polmonare, una patologia nella quale il tessuto polmonare si trasforma in tessuto cicatriziale.

Con il passare del tempo, il tessuto cicatriziale si accumula e ispessisce e i polmoni perdono la capacità di assumere ossigeno e trasmetterlo, in modo sufficiente, agli organi vitali.  Pertanto, chi soffre di FPI presenta dispnea, tosse e spesso ha difficoltà a svolgere le normali attività quotidiane.

Stando all’incidenza stimata, nel nostro paese ogni anno dovrebbero esserci almeno 4.000 nuove diagnosi e circa 12- 15mila pazienti.

Per questa malattia fino a poco tempo fa le prospettive di cura erano molto limitate e si riducevano all’impiego dell’ossigeno terapia e in qualche caso fortunato al trapianto di polmone, gravato però anch’esso da una prognosi non troppo positiva.

Da un paio di anni per i medici e i pazienti esiste già un farmaco, il pirfenidone, e adesso se ne prospetta un secondo, il nintedanib.
Proprio per questo secondo farmaco, in attesa dell’approvazione dell’Ema e dell’Fda (in Usa ha ricevuto la priority review), oggi sono stati presentati nuovi e interessanti dati in occasione del congresso internazionale  della European Respiratory Society (ERS),in corso a Monaco di Baviera.

Un’analisi di sottogruppo predefinita dei due studi gemelli di Fase III INPULSIS,  presentata ha dimostrato che nintedanib ha ridotto la progressione della malattia in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (FPI), indipendentemente dal grado di compromissione della funzionalità respiratoria al basale.

L’analisi aggregata dei dati di INPULSIS™ ha preso in esame il declino annuo della funzionalità respiratoria in due gruppi predefiniti – valori basali predetti della capacità vitale forzata (FVC) >70% (n=700) e ≤70% (n=361).

L’effetto positivo di nintedanib nel rallentare la progressione della malattia è stato simile in entrambi i  sottogruppi:
•  FVC predetto>70%: -111,3mL (nintedanib) verso -220,3mL (placebo), differenza di 109,0 mL (IC al 95%: 68,2, 149,9) a favore di nintedanib.
• FVC predetto ≤70%: -119,7mL (nintedanib) verso -233,2mL (placebo), differenza di 113,5 mL (IC al 95%: 51,3,175,7) a favore di nintedanib.

I risultati in entrambi i sottogruppi sono in linea con quelli della popolazione complessiva di pazienti dello studio INPULSIS™ che ha raggiunto l’endpoint primario, e dimostrano che nintedanib* (una capsula due volte al giorno) ha rallentato la progressione della malattia, riducendo del 50% il declino annuo della funzionalità respiratoria in un’ampia tipologia di pazienti con FPI, compresi quelli con malattia in fase iniziale (FVC predetto>90%), assenza di aree a nido d’ape (honeycombing) alla TAC toracica ad alta risoluzione (HRCT) e/o concomitante enfisema.

“Nintedanib è la prima terapia mirata per la fibrosi polmonare idiopatica che raggiunge in maniera consistente l’endpoint primario in due studi clinici gemelli di Fase III, e questa sottoanalisi ne evidenzia ulteriormente l’efficacia in pazienti con FPI, che presentano quadri diversi di compromissione della funzionalità polmonare al basale” ha dichiarato il Professor Ulrich Costabel, dell’Ospedale Universitario Ruhrlandklinik, Germania.

Un’analisi ulteriore, separata, dei dati di INPULSIS, ha rilevato che nintedanib ha ridotto la percentuale di pazienti che hanno avuto progressione della malattia misurata come declino (assoluto o relativo ) della FVC.2 Un declino di FVC predetto  >5% e >10% nell’arco di  6 o 12 mesi in pazienti con FPI è un marcatore di progressione di malattia ed è associato a una ridotta sopravvivenza.

I risultati indicano che:
• Sia in INPULSIS-1 che in INPULSIS-2, un numero significativamente maggiore di pazienti che hanno assunto placebo ha avuto un declino  assoluto di FVC  predetto >5% e declini relativi  >5% e >10% rispetto a nintedanib.

• In INPULSIS™-1, un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo  placebo ha avuto un declino assoluto di FVC predetto >10%; la differenza in INPULSIS-2 è stata numericamente a favore di nintedanib, ma non ha raggiunto la significatività statistica.
Ulteriori analisi predefinite di sensibilità degli studi clinici INPULSISTM presentate all’ ERS 2014 confermano la robustezza dei risultati nel raggiungimento dell’endpoint primario e dei principali endpoint secondari di nintedanib nella fibrosi polmonare idiopatica.
In entrambi gli studi clinici INPULSIS, gli eventi avversi più comuni hanno interessato l’apparato gastrointestinale, sono stati di intensità da lieve a moderata, e generalmente gestibili comportando raramente l’interruzione della terapia. La percentuale di pazienti che hanno avuto eventi avversi è stata simile in tutti i gruppi.

Gli studi clinici INPULSIS
I due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, verso placebo e della durata di 52 settimane, hanno coinvolto 1.066 pazienti in 24 Paesi hanno valutato l’effetto di nintedanib, 150 mg due volte/die, per os, sul tasso annuo di declino della capacità vitale forzata (FVC) in pazienti con FPI. Gli studi hanno avuto identico disegno, criteri di inclusione, endpoint e dosaggio.
L’endpoint primario è stato il tasso annuo di declino della FVC (espresso in mL su 52 settimane). Gli endpoint secondari più importanti sono stati: variazione, rispetto al basale, della qualità di vita correlata allo stato di  salute valutata  con il questionario Saint-George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) e il tempo intercorso sino alla comparsa della prima riacutizzazione grave. Gli altri endpoint secondari hanno compreso: la variazione di FVC rispetto al basale, la sopravvivenza complessiva, la mortalità per cause respiratorie e la sopravvivenza durante il trattamento.5,1313

Principali risultati:
•nintedanib* ha rallentato la progressione della fibrosi polmonare idiopatica, riducendo del 50% il declino annuo della funzionalità polmonare rispetto a placebo
• nintedanib* ha ridotto del 68% in maniera significativa il rischio di riacutizzazioni giudicate gravi
• c’è stato un significativo, ancorché piccolo beneficio di nintedanib* rispetto a placebo nel punteggio totale del SGRQ in INPULSIS™-2, ma nessuna differenza significativa fra i gruppi in INPULSIS-1.

Negli studi sono stati inseriti pazienti di età pari o superiore ai 40 anni con FPI diagnosticata, nei cinque anni precedenti il reclutamento, sulla base delle ultime linee guida per la diagnosi e la gestione della FPI di American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) e Latin American Thoracic Association (ALAT).5,13
L’elegibilità agli studi è stata valutata a livello centralizzato sulla base dei referti della tomografia computerizzata ad alta risoluzione, esaminati da un esperto radiologo e, ove disponibili, delle biopsie polmonari esaminate da un esperto patologo.5,1313

Nintedanib
Nintedanib è un inibitore di tirosin-chinasi (TKI) a piccola molecola, in sviluppo da parte di Boehringer Ingelheim, come terapia per la fibrosi polmonare idiopatica (FPI).  Nintedanib, in una sola capsula assunta due volte al giorno, rallenta la progressione della malattia, riducendo del 50% il declino annuo della funzionalità polmonare in una ampia tipologia di pazienti affetti da FPI, compresi quelli con malattia in fase iniziale (FVC>90% predetta), assenza di aree a nido d’ape (honeycombing) alla  TAC toracica ad alta risoluzione (HRCT) e/o concomitante enfisema.Solo nintedanib riduce del 68% le riacutizzazioni giudicate gravi. Questo può essere determinante dato che circa il 50% dei pazienti ricoverati per una riacutizzazione grave di FPI muore durante il ricovero.  Gli effetti collaterali di nintedanib possono essere efficacemente gestiti nella maggior parte dei pazienti.

Nintedanib* ha come bersaglio i recettori del fattore di crescita che hanno dimostrato di essere potenzialmente coinvolti nella patogenesi della fibrosi polmonare, soprattutto il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR), il recettore del fattore di crescita fibroblastico (FGFR) e  il recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR).

Bloccando queste vie di passaggio dei segnali, coinvolte nei processi fibrotici, si ritiene che nintedanib* possa rallentare il declino della funzionalità respiratoria e la progressione della malattia.Errore. Il segnalibro non è definito.16,  Nintedanib è in sviluppo clinico anche come opzione terapeutica in ambito oncologico, nel tumore polmonare non a piccole cellule, nel carcinoma ovarico, nel tumore del colon-retto e nel carcinoma epatocellulare.

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