Fibrosi polmonare, da metformina primi risultati preclinici incoraggianti

Ricercatori USA e britannici hanno dimostrato per la prima volta, in uno studio di recente pubblicazione su Nature Medicine, la possibilitÓ di ripristinare condizioni polmonari pre-fibrosi grazie all'impiego di un farmaco anti-diabetico, metformina, noto farmaco ampiamente utilizzato nel diabete non insulino-dipendente. Tale scoperta Ŕ molto importante perchŔ foriera di possibili nuovi trattamenti per la fibrosi polmonare, una condizione clinica per la quale, nonostante i significativi avanzamenti dei meccanismi patologici alla base della sua persistena, presenta ancora oggi un arsenale terapeutico piuttosto limitato.

Ricercatori USA e britannici hanno dimostrato per la prima volta, in uno studio di recente pubblicazione su Nature Medicine, la possibilità di ripristinare condizioni polmonari pre-fibrosi grazie all'impiego di un farmaco anti-diabetico, metformina, noto farmaco ampiamente utilizzato nel diabete non insulino-dipendente.

Tale scoperta è molto importante perchè foriera di possibili nuovi trattamenti per la fibrosi polmonare, una condizione clinica per la quale, nonostante i significativi avanzamenti dei meccanismi patologici alla base della sua persistena, presenta ancora oggi un arsenale terapeutico piuttosto limitato.

Lo studio
Esperimenti su biopsie polmonari umane e fibroblasti murini
Per condurre lo studio, i ricercatori si sono serviti di biopsie di tessuto polmonare provenienti da pazienti con fibrosi polmonare intestiziale (IPF),di fibroblasti polmonari murini e di un modello animale murino di fibrosi polmonare per documentare la capacità di ritornare a condizioni polmonari pre-fibrosi in virtù di azioni su alcuni meccanismi cellulari influenzati da metformina.

La ricerca si è focalizzata sulla protein chinasi AMP-attivata (AMPK), un enzima in grado di “leggere” lo stato energetico intracellulare e di regolare conseguentemente il metabolismo.

Con i modelli sopra citati, i ricercatori hanno scoperto che l'attività di AMPK è più bassa nei miofibroblasti all'interno delle regioni fibrotiche del tessuto polmonare umano prelevato da pazienti con IPF. I miofibroblasti depositano fibre collagene extracellulari come parte del processo fibrotico.

Questi miofibroblasti sono risultati metabolicamente attivi e resistenti all'apoptosi programmata cellulare, un processo fisiologico che “fa fuori” ogni giorno più di 50 miliardi di cellule danneggiate o senescenti nell'adulto.

L'attivazione di AMPK nei miofibroblasti provenienti dal tessuto polmonare umano di pazienti con IPF, resa possibile grazie all'impiego di metformina o un altro attivatore noto con la sigla AICAR, porta ad un'attività fibrotica più ridotta. Non solo: AMPK, una volta attivato, stimola anche un incremento della produzione di nuovi mitocondri all'interno dei miofibroblasti, normalizzando la sensitività delle cellule all'apoptosi.

Esperimenti su modello animale murino
Utilizzando un modello murino di fibrosi polmonare indotta dal farmaco antitumorale bleomicina, il team di ricercatori ha scoperto che l'adozione di un trattamento con metformina, iniziato 3 settimane prima dell'induzione del danno d'organo polmonare e continuato per 5 settimane, accelera la risoluzione di una condizione fibrotica conclamata. Tale risoluzione non si osserva, invece, in topi knock-out per il gene responsabile della sintesi dell'enzima AMPK, a dimostrare l'effetto AMPK-dipendente della metformina.

Riassumendo
“Nel complesso – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro – lo studio suffraga il concetto che l'AMPK potrebbe funzionare come un interruttore metabolico chiave che promuove la risoluzione di una condizione fibrotica esistente mediante alterazione del bilancio metabolico da anabolico a catabolico”.

“Inoltre – aggiungono – lo studio fornisce la prima prova del fatto che l'attivazione di AMPK mediante metformina o altri agenti farmacologici che attivano queste vie metaboliche pro-risoluzione della fibrosi potrebber rappresentare un'utile strategia terapeutica per i disordini fibrotici progressivi”.

NC

Bibliografia
Rangarajan S et al. Metformin reverses established lung fibrosis in a bleomycin model. Nature Medicine 2018; e-pub ahead-of-print
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