Fibrosi polmonare idiopatica, bene pirfenidone anche nella real world

Uno studio di recente pubblicazione sulla rivista BMC Pulmonary Medicine ha documentato la capacità di pirfenidone di migliorare i tassi di sopravvivenza dei pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica (IPF), conferendo un vantaggio, in termini di sopravvivenza, del 30% rispetto a quelli non trattati con agenti antifibrotici. Lo studio, interessante perché condotto nella vita reale (real world) ma limitato per la natura del disegno (osservazionale e retrospettivo) e la presenza di alcuni limiti metodologici intrinseci, necessita delle opportune conferme dalla messa a punto di nuovi studi real world, di dimensioni più appropriate e comprendenti pazienti normalmente esclusi dai trial clinici registrativi, finalizzati a valutare l'effetto del pirfenidone sulla progressione di malattia.

Uno studio di recente pubblicazione sulla rivista BMC Pulmonary Medicine ha documentato la capacità di pirfenidone di migliorare i tassi di sopravvivenza dei pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica (IPF), conferendo un vantaggio, in termini di sopravvivenza, del 30% rispetto a quelli non trattati con agenti antifibrotici.

Lo studio, interessante perché condotto nella vita reale (real world) ma limitato per la natura del disegno (osservazionale e retrospettivo) e la presenza di alcuni limiti metodologici intrinseci, necessita delle opportune conferme dalla messa a punto di nuovi studi real world, di dimensioni più appropriate e comprendenti pazienti normalmente esclusi dai trial clinici registrativi, finalizzati a valutare l’effetto del pirfenidone sulla progressione di malattia.

Informazione sulla fibrosi polmonare idiopatica e pirfenidone
La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una patologia rara di eziologia sconosciuta, caratterizzata da fibrosi progressiva ed irreversibile dell’interstizio polmonare.

La prevalenza di IPF in Europa e negli USA si attesta su un range di 3-9 casi per 100.000.

Pirfenidone è un farmaco a somministrazione orale dotato di effetti antifibrotici, anti-infiammatori e antiossidanti, approvato in Europa nel 2011 e negli USA nel 2014 per il trattamento della IPF. Le linee guida ATS/ERS/JRS/ALA 2015,  pubblicate sull’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, raccomandano in modo condizionale l’impiego di pirfenidone e nintedanib in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) (NdR: per il corretto significato di “raccomandazione condizionale” leggi qui).

Limiti dei trial clinici e importanza degli studi longitudinali real world
“Tre trial clinici multicentrici, randomizzati e controllati vs. placebo, di fase 3, hanno mostrato la capacità di pirfenidone di dimezzare la progressione di IPF del 50%, in media, in un anno, come documentato dalle variazioni seriali di FVC – ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro -. Questi trial, tuttavia, non avevano la potenza statistica sufficiente per esplorare l’effetto di pirfenidone sulla mortalità, anche se un’analisi in pool dei dati ha mostrato che il farmaco era in grado di ridurre la mortalità ad un anno del 48% e quella specifica legata ad IPF del 68%”.

“L’impiego di questo tipo di analisi per studiare l’effetto di pirfenidone sulla mortalità – spiegano i ricercatori – è giustificato dal fatto che è impossibile disegnare un singolo trial clinico di potenza statistica sufficiente per evidenziare un effetto significativo sulla mortalità. I trial clinici “ottimizzati” in tal senso, includenti la valutazione della mortalità come uno degli end-point da analizzare, dovrebbero includere un numero estremamente elevato di pazienti e dovrebbe richiedere tempi di follow-up più lunghi per raggiungere la significatività statistica”.

“Nel recente studio pubblicato RECAP – aggiungono – uno studio di estensione in aperto che ha valutato la safety a lungo termine di pirfenidone in pazienti con IPF che avevano completato i trial di fase 3, la sopravvivenza mediana in presenza di trattamento, a partire dalla prima somministrazione di 2.403 mg/die di pirfenidone, è stata di 77,2 mesi, a conferma dell’esistenza di un beneficio, in termini di sopravvivenza rispetto ai dati storici. Tuttavia, questo risultato dovrebbe essere interpretato con cautela in quanto solo i pazienti che rimanevano sotto osservazione per l’intera durata dello studio erano stati inclusi nell’analisi di sopravvivenza, mentre erano stati esclusi quelli che, nel corso del follow-up, avevano abbandonato la terapia per varie ragioni. Ciò potrebbe aver spostato la bilancia dei risultati verso una migliore sopravvivenza”.
Infine, last but not least, i ricercatori hanno sottolineato l’esistenza di dubbi relativi all’applicazione dei dati ottenuti dai trial clinici sul trattamento della IPF all’intera popolazione di pazienti con malattia che si incontra nella pratica clinica reale: “I pazienti con malattia avanzata e presenza di comorbilità sono di norma esclui dai trial ed è noto come la severità di malattia iniaile e la presenza di comorbilità abbia un impatto significativo sulla sopravvivenza”.

Di qui la necessità, condivisa dai ricercatori, di ricorrere ai dati longitudinali real world provenienti da coorti di pazienti anche con malattia avanzata e comorbilità, al fine di chiarire l’effettivo beneficio di pirfenidone sulla popolazione generali di pazienti con IPF.

Obiettivi e disegno dello studio
Lo scopo di questo studio è stato quello di studiare l’efficacia di pirfenidone in pazienti con IPF di nuova diagnosi afferenti ad un singolo centro di cura greco. Allo scopo di rafforzare i risultati ottenuti, i ricercatori hanno messo a confronto la sopravvivenza osservata in questa coorte di pazienti con quella di una coorte “storica” di pazienti con IPF non trattati con pirfenidone (era pre-pirfenidone). Inoltre, è stato studiato il profilo di safety del farmaco rispetto a quello ottenuto nei trial clinici.

Nello specifico, i ricercatori hanno reclutato 82 pazienti con IPF (aventi un’età media di 74,9 anni), afferiti al centro di cura tra il 2011 e il 2016. Quasi il 65% di questi era costituito da fumatori o ex fumatori con una storia di fumo quantificata in 43,5 pacchetti di sigarette/anno. La FVC dei pazienti era pari all’81,5% e tra le comorbilità più frequentemente documentate vi erano l’ipertensione sistemica (64%), la MRGE (47%) e la cardiopatia ischemica (30%).

Questi pazienti erano naive al trattamento e sono stati sottoposti a terapia con 2.403 mg/die di pirfenidone per almeno 3 mesi.

L’analisi finale ha messo a confronto i dati di sopravvivenza relativi a 75 pazienti di questa coorte (UHH) con i dati di sopravvivenza relativi a 136 pazienti con IPF trattati in un centro di cura negli UK.

Risultati principali
I risultati ottenuti dall’analisi non aggiustata hanno documentato che la sopravvivenza nella coorte greca di pazienti con IPF era migliore rispetto a quella storica non trattata con pirfenidone (HR=0,32; IC95%=0,19-0,53; p<0,0001). Dopo aggiustamento dei dati in base all’età, al sesso e alla FVC, la sopravvivenza è rimasta elevata nella coorte di pazienti dello studio  (HR=0,28, IC95%= 0,16–0,48, p < 0,0001). 

Quanto alla safety, il profilo di sicurezza documentato per questa coorte di pazienti con IPF è risultato paragonabile a quello osservato in altre casistiche di pazienti pubblicate, con un tasso più ridotto di abbandono del trattamento in ragione dell’insorgenza di reazioni di fotosensitività.

Trenta pazienti su 75 di questa coorte (40%) ha riferito problemi a carico del trattato GI, mentre 3 pazienti hanno proprio abbandonato la terapia a causa di questi problemi. Diciassette pazienti (22,6) di questa coorte hanno sperimentato fotosensitività e 9 hanno abbandonato la terapia per questa ragione. A questo riguardo, va sottolineato che i pazienti di questa coorte erano stati reclutati in una zona costiera e assolata della Grecia meridionale per cui, prima di assumere pirfenidone, questi erano stati istruiti dai ricercatori a ricorrere a più espedienti per favorire la protezione solare, dagli abiti agli occhiali da sole e alle creme solari con elevato fattore di protezione.

Limiti e implicazioni dello studio
Uno dei principali limiti metodologici dello studio, ammessi dagli stessi ricercatori, riguarda il non aver verificato se parte dei benefici osservati con l’impiego di pirfenidone dipendesse, piuttosto, dalla presenza di eventi avversi del trattamento immunosoppressivo che rappresentava, una volta, lo standard of care per i pazienti con IPF. A questo riguardo, i ricercatori hanno riconosciuto che “la combinazione di una dose ridotta di prednisolone con azatioprina e N-acetilcisteina non è considerata efficace ma, addirittura, deleteria nella IPF”.

“Inoltre – aggiungono – alcuni limiti inerenti il disegno dello studio – osservazionale retrospettivo monocentrico – e l’esistenza di differenze di composizione delle 2 coorti messe a confronto hanno limitato la possibilità di fare confronti diretti”.

Ciò detto, i ricercatori sottolineano come “… lo studio suffraghi osservazioni precedenti di un effetto durevole del trattamento con pirfenidone nei pazienti con IPF. Un attento councelling dei pazienti, unito alla mitigazione dei possibili eventi avversi, suggerisce come il ricorso ad una terapia persistente con farmaci antifibrotici possa avere benefici a lungo termine in questi pazienti”.

Nicola Casella

Bibliografia
Margaritopaulos GA et al. Pirfenidone improves survival in IPF: results from a real-life study. BMC Pulmonary Medicine201818:177
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