Fibrosi polmonare idiopatica, pamrevlumab, anticorpo monoclonale anti-CTGF, centra obiettivi efficacia e sicurezza in fase 2 #ERS2019

Pneumologia

I risultati di uno studio di fase 2, presentato in occasione del congresso ERS di Madrid e contemporaneamente pubblicato sulla rivista The Lancet Respiratory Medicine, hanno documentato la capacitÓ di pamrevlumab, anticorpo anti-CTGF somministrato endovena, di ridurre la perdita della funzione polmonare in pazienti con IPF a 48 settimane, insieme ad un buon profilo di safety. Se confermati in fase 3, questi risultati aprono interessanti prospettive di ampliamento delle opzioni terapeutiche disponibili per il trattamento di questi pazienti.

In meno di un decennio la ricerca scientifica ha modificato sostanzialmente la comprensione della patogenesi della fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e la sua gestione. Sul fronte della terapia, in particolare, ci sono stati progressi molto significativi in questo campo grazie anche agli studi randomizzati che hanno portato alla registrazione e immissione in commercio di due molecole importanti (pirfenidone e nintedanib).

Ma la ricerca farmacologica non conosce soste e le molecole candidabili alla registrazione per l’indicazione al trattamento della IPF non mancano e sono promettenti.

Una di queste è rappresentata da pamrevlumab, un anticorpo monoclonale interamente umano,  sviluppato dalla biotech americana FibroGen. Il farmaco agisce  inibendo il fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF), una proteina che stimola la deposizione di tessuto fibrotico, comune nella fibrosi cronica e nelle patologie proliferative caratterizzate  da una cicatrizzazione persistente ed eccessiva che può condurre alla disfunzione dell’organo e alla sua insufficienza.

I risultati di uno studio di fase 2, presentato in occasione del congresso ERS di Madrid e contemporaneamente pubblicato sulla rivista The Lancet Respiratory Medicine (1), hanno documentato la capacità di questo anticorpo anti-CTGF, somministrato endovena, di ridurre la perdita della funzione polmonare in pazienti con IPF a 48 settimane, insieme ad un buon profilo di safety.

Se confermati in fase 3, questi risultati aprono interessanti prospettive di ampliamento delle opzioni terapeutiche disponibili per il trattamento di questi pazienti.

Lo studio
PRAISE, questo il nome del trial presentato al congresso e pubblicato sulla prestigiosa rivista britannica, era uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, condotto in 39 centri medici dislocati in 7 Paesi (Australia, Bulgaria, Canada, India, Nuova Zelanda, Sud Africa e USA). I pazienti reclutati dovevano avere diagnosi posta di IPF e una percentuale predetta di FVC uguale o superiore al 55%.

La fine del processo di reclutamento ha portato ad includere nello studio 103 pazienti che rispondevano ai requisiti sopra indicati: questi sono stati randomizzati (secondo uno schema 1:1) al trattamento con pamrevlumab in infusione endovena (al dosaggio di 30 mg/kg) o a placebo a cadenza trisettimanale per 48 settimane (16 infusioni).

L’outcome primario di efficacia era rappresentato dalla variazione della percentuale predetta di FVC a 48 settimane. Un outcome di efficacia secondario chiave, oggetto di valutazione, è stato, invece, quello della progressione di malattia (definito come declino, rispetto al basale, della percentuale predetta di FVC >10% o dall’esito fatale) a 48 settimane.

Tutti i pazienti sottoposti a trattamento con pamrevlumab trattati con almeno una somministrazione del farmaco assegnato dalla randomizzazione sono stati analizzati per la safety.

Campione pazienti costituito, in prevalenza, da pazienti anziani di sesso maschile
Nel complesso, il 76% del campione di pazienti ha portato a termine il trattamento assegnato dalla randomizzazione. I pazienti avevano un’età media pari a 68 anni, erano in maggioranza di sesso maschile (74%) e l’83% era di etnia Caucasica. I due gruppi erano, sostanzialmente ben bilanciati, sia per quanto riguarda le caratteristiche demografiche sia per quelle cliniche, eccezion fatta per il sesso di appartenenza (il gruppo placebo presentava un numero di pazienti maschi relativamente superiore.

Pamrevlumab ha ridotto in modo significativo, rispetto al placebo, il declino della funzione polmonare e la progressione di malattia
Dalla lettura dei dati del trial è emerso come il trattamento con pamrevumab abbia ridotto il declino della percentuale predetta di FVC del 60,3%  a 48 settimane (variazione media rispetto al basale= -2,9% con pamrevlumab vs. -7.2% con placebo; differenza tra gruppi= 4,3% [IC95%= 0,4-8,3; p=0,033]. A 48 settimane, inoltre, la proporzione di pazienti con progressione di malattia era ridotta nel gruppo pamrevlumab rispetto al gruppo placebo (10% vs. 31,4%; p=0,013).

Dati di safety incoraggianti
Il trattamento con pamrevlumab è risultato ben tollerato, con un profilo di safety simile al placebo. Eventi avversi seri legati al trattamento sono stati documentati in 12 pazienti (24%) del gruppo trattato con l’anticorpo monoclonale anti-CTGF e in 8 pazienti (15%) del gruppo placebo (eventi di natura prevalentemente respiratoria), con tre pazienti del gruppo pamrevlumab e 7 del gruppo placebo che hanno interrotto il trattamento.

E’ emerso che i pazienti in trattamento con pamrevlumab erano più soggetti, rispetto a quelli del gruppo placebo, ad andare incontro a fatigue (20% vs. 8%), infezioni a carico del tratto urinario (20% vs. 8%) e a diarrea (16% vs. 8%).

 I 3 decessi (6%) osservati nel gruppo pamrevlumab e i 6 decessi  (11%) del gruppo placebo non sono stati considerati legati in nessun modo al trattamento in essere.

Il campione relativamente ridotto i pazienti e le differenze di genere tra i gruppi sono stati i principali limiti del trial ammessi dagli autori. Lo studio ha anche documentato un maggior numero di pazienti che hanno sospeso la terapia nel gruppo pamrevlumab rispetto all’altro gruppo, come pure di pazienti con malattia più severa. A tal proposito, i ricercatori hanno avanzato l’ipotesi che quanto sopra descritto abbia naturalmente ridotto la magnitudo dell’effetto del trattamento.

“I dati sulla mortalità ridotta nel gruppo pamrevlumab – nonostante la sovrapponibilità sostanziale tra gruppi in termini di genere, età e punteggi legati alla funzione polmonare (GAP) – sono incoraggianti – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro –“.

“Ciò detto – aggiungono - in ragione della mancanza di un’analisi statistica pianificata per valutare la mortalità, tali risultati vanno interpretati con cautela”.

Infine, i pazienti del gruppo di intervento hanno mostrato punteggi numericamente più bassi dell’indice SGRQ (Saint George’s Respiratory Questionnaire for quality of life), indicativi di una migliore qualità di vita, per quanto non statisticamente significativi.

Nel complesso, dunque, sia la sintomatologia, sia i livelli di attività che i punteggi totali SGRQ hanno mostrato una tendenza al miglioramento nei pazienti trattati con pamrevlumab soprattutto nelle fasi finali dello studio, mentre una tendenza al peggioramento è stata rilevata nel gruppo placebo.

I commenti allo studio
Un invito alla prudenza e a rifuggire i facili entusiasmi è venuto dall’estensore dell’editoriale di accompagnamento al lavoro, pubblicato sullo stesso numero della rivista (2).

Pur riconoscendo il potenziale dello studio, l’estensore del commento ricorda come, nella ricerca farmacologica di nuove opzioni terapeutiche per l’IPF, dall’iniziale entusiasmo per le nuove molecole proposte si sia spesso passati alla delusione per i risultati ottenuti nelle fasi più avanzate dei programmi di sviluppo clinico.

Se, però, aggiunge l’editorialista, i dati ottenuti da questo studio di fase 2 verranno confermati in fase 3, le implicazioni per la terapia sono molto interessanti e potrebbero aprire una nuova strada nel trattamento dell’IPF.

Lo sviluppo del programma di studi clinici per questo farmaco prevede il completamento dell’iter degli studi registrativi con il trial di fase 3 ZEPHYRUS, la cui conclusione è attesa nel 2023.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Richeldi L, et al "Pamrevlumab, an anti-connective tissue growth factor therapy, for idiopathic pulmonary fibrosis (PRAISE): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial" The Lancet Respiratory Medicine 2019; DOI: 10.1016/ S2213-2600(19)30262-0.
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2) Wells A "Pamrevlumab in idiopathic pulmonary fibrosis" The Lancet Respiratory Medicine 2019; DOI: 10.1016/ S2213-2600(19)30339-X
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