Fibrosi polmonare, pubblicati sul NEJM i dati dello studio ASCEND su pirfenidone

Pneumologia
Sull’ultimo numero del New England Journal of Medicine  sono stati pubblicati i dati dello studio di fase III ASCEND condotto con pirfenidone nei pazienti con fibrosi polmonare. I dati erano già stati anticipati qualche mese fa ma la pubblicazione in esteso sulla prestigiosa rivista fornisce ulteriori elementi di valutazione. Lo studio è anche stato presentato a San Diego al congresso annuale dell’American Thoracic Society.

ASCEND (Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in IPF) è uno studio internazionale, multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio-cieco e controllato con placebo in cui 555 pazienti con IPF sono stati randomizzati 1:1 a ricevere pirfenidone (2403 mg/die) o placebo.

Dopo un anno di terapia, un declino della FVC del 10% o più (espressione clinicamente significativa di progressione della malattia, correlata alla mortalità) è stato riscontrato nel 31,8% dei pazienti nel gruppo placebo contro il 16,5% di quello pirfenidone. Questi dati dimostrano una riduzione del 47,9% nella proporzione dei pazienti che hanno sviluppato un cambiamento significativo della FVC o sono andati incontro a morte.

Inoltre, alla settimana 52 i dati dello studio dimostrano che il 22,7% dei pazienti nel gruppo pirfenidone non ha avuto alcun declino nella FVC, rispetto al 9,7% del placebo, il che costituisce un incremento del 132,5% nella proporzione di pazienti la cui FVC non si è ridotta dal basale a un anno di terapia.

Nello studio ASCEND, pirfenidone ha ridotto significativamente il declino della funzione polmonare, come misurato dalla variazione percentuale della capacità vitale forzata (FVC), dal basale alla settimana 52 (analisi della covarianza ANCOVA p < 0,000001 ).  Inoltre, effetti significativi del trattamento sono stati dimostrati su entrambi i principali endpoint secondari di cambiamento della distanza percorsa in sei minuti (6MWD) ( p = 0,0360 ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) ( p = 0,0001 ).

L' endpoint secondario che valutava la dispnea non è stato invece raggiunto. Nello studio ASCEND , il trattamento con pirfenidone è stato associato con un minor numero di decessi, anche se lo studio non aveva potenza sufficiente per valutare questo e non ha raggiunto la significatività statistica sulla mortalità.

Un'analisi pre- specificata della popolazione studiata da ASCEND e i due studi di fase 3 CAPACITY hanno dimostrato che nel gruppo pirfenidone il rischio di mortalità per tutte le cause è stato ridotto del 48 % alla settimana 52 rispetto al gruppo placebo ( hazard ratio [ HR ] 0,52 , log rank p = 0,0107 ). Nello studio ASCEND, il trattamento con pirfenidone ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e il farmaco è stato generalmente ben tollerato.

IPF è una malattia polmonare cronica , progressiva e irreversibile caratterizzata da cicatrici nei polmoni, che ostacolano la capacità di una persona di respirare. Il tempo di sopravvivenza mediano dalla diagnosi è di 2-5 anni, il che rende questa malattia più rapidamente letale di molti tumori, compresi seno , alle ovaie e tumori colorettali IPF .

Grazie ai dati di ASCEND, l’azienda che ha sviluppato il farmaco, la Intermune, intende ri presentare all’Fda il dossier registrativo del prodotto che nel 2013 era stato bocciato per dati insufficienti. In Europa, invece, l’Ema lo ha approvato e il prodotto è disponile anche in Italia.

Endpoint primario
L'entità dell'effetto del trattamento di pirfenidone è stata misurata confrontando la percentuale di pazienti nei gruppi pirfenidone e placebo che andavano incontro a un calo del 10 % della FVC oppure al decesso. Un calo del 10 % in FVC in un singolo paziente IPF è considerato clinicamente significativo e fortemente predittivo di un più alto rischio di mortalità.

Alla settimana 52 , il 16,5 % dei pazienti nel gruppo pirfenidone avevano sperimentato un declino della FVC del 10 % o di più oppure erano andati incontro al decesso, rispetto al 31,8 % nel gruppo placebo, con una riduzione del 47,9% dei due eventi.

Inoltre, alla settimana 52 i risultati hanno dimostrato che il 22,7 % dei pazienti nel gruppo pirfenidone non avevano avuto il declino della FVC, rispetto al 9,7 % nel gruppo placebo, con un incremento del 132,5 %.
Effetto del trattamento sulla FVC Confermato in analisi di supporto

La pubblicazione sul New England Journal of Medicine contiene ulteriori analisi di supporto dell'effetto del trattamento di pirfenidone sui cambiamenti della FVC che corroborano i risultati dell'analisi primaria . Il calo medio dal basale alla settimana 52 di volume FVC, una misura della capacità polmonare, era di 235 mL nel gruppo pirfenidone e 428 mL nel gruppo placebo ( differenza assoluta, 193 mL, differenza relativa del 45,1 % ; p < 0,0001 ).

La pendenza di declino della FVC fino alla settimana 52 era di 122 mL / anno nel gruppo pirfenidone e 262 mL / anno. Nel gruppo placebo (differenza assoluta 140 mL / anno, differenza relativa 53,5 %, p < 0,0001).

Due importanti endpoint secondari
Nel protocollo ASCEND erano stati pre specificati due principali endpoint secondari: cambiamento dal basale alla settimana 52 nel 6MWD e nella PFS.

Come noto, il 6MWD è una misura di tolleranza allo sforzo e un decremento di 50 metri nel 6MWD è considerato un predittore indipendente di mortalità in un paziente con IPF . In ASCEND, pirfenidone ridotto del 27,5 % la percentuale di pazienti che hanno avuto un calo 6MWD di 50 metri o superiore o di morte rispetto al placebo (p = 0,0360). La differenza non era però significativa.

La PFS è una misura di tempo fino alla morte o alla progressione di malattia. La progressione della malattia è stata definita come uno dei seguenti eventi: decremento del FVC del 10 % o superiroe o confermata decremento di 50 metri o superiore del 6MWD. In ASCEND, pirfenidone ha ridotto il rischio di morte o di  progressione della malattia del 43 % rispetto al placebo (HR 0,57, 95% intervallo di confidenza [CI] , 0,43-0,77 , p < 0,001 ) . Meno pazienti nel gruppo pirfenidone rispetto al placebo hanno sperimentato un evento qualificante per ogni componente del punto finale : la morte ( 3,6 % vs 5,1 % ),  calo del FVC  > / = 10 % (6,5 % vs 17,7 % ) e decremento in 6MWD > / = 50 m (16,5 % vs 19,5% ).

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