L’ossidoriduzione della cisteina, prevalente nei bambini con asma difficile da trattare, potrebbe rappresentare un potenziale obiettivo terapeutico in modo tale che questa popolazione possa rispondere nuovamente ai glucocorticoidi.

Sono le conclusioni di un recente studio pubblicato sul The Journal of Allergy and Clinical Immunology in cui gli autori sostengono che l’ossidoriduzione elevata della cisteina possa promuovere una modifica post-trasduzionale del recettore dei glucocorticoidi, inibendo la loro funzione.

I glucocorticoidi sono la colonna portante nel trattamento dell’asma persistente, ma la risposta a questi farmaci è molto variabile, soprattutto quando vengono somministrati a dosi da moderate ad alte.

La letteratura riporta dati contrastanti, di limitata efficacia o di miglioramenti e prevenzione delle esacerbazioni, in merito all’utilizzo di dosi raddoppiate o quadruplicate rispetto alle normali dosi dei glucocorticoidi per via inalatoria; tuttavia i meccanismi che sono alla base della diminuita risposta ai glucocorticoidi sono in gran parte sconosciuti.
Sebbene la biologia del recettore dei glucocorticoidi (Rg) sia complessa, sono stati descritti le modificazioni post-trasduzionali e gli effetti associati, focalizzando l’attenzione sulla fosforilazione della serina.

È stato inoltre osservato che la funzione del Rg è regolata da meccanismi redox che potrebbero risultare rilevanti nei pazienti asmatici; “In effetti, abbiamo precedentemente riportato anomalie redox nelle vie aeree e nella circolazione sistemica dei bambini asmatici che peggiorano con l’aumentare della gravità dell’asma” hanno scritto gli autori dello studio con a capo la dottoressa Anne M. Fitzpatrick, dell’Emory University Department of Pediatrics e del Children’s Healthcare of Atlanta Center for Cystic Fibrosis and Airways Disease Research, di Atlanta, in Georgia; “In particolare, nei bambini con asma sintomatico, nonostante la terapia con i glucocorticoidi, la presenza di specie reattive dell’ossigeno (Ros) promuove l’ossidazione della cisteina”.

Gli autori hanno ipotizzato che, nei bambini con asma difficile da trattare, l’ossidazione della cisteina dovrebbe essere associata con aumento dei marker dello stress ossidativo e dell’infiammazione, aumento delle caratteristiche della severità dell’asma, diminuita risposta ai glucocorticoidi e compromissione della funzione del Rg.

Per questo studio sono stati reclutati bambini dai 6 ai 17 anni con una diagnosi di asma difficile da trattare; le cellule mononucleate del sangue periferico (Pbmc) sono state raccolte da 516 bambini sani e da 5118 bambini con asma. I bambini con asma difficile da trattare hanno subito un test di risposta ai glucocorticoidi con triamcinolone intramuscolare e infine sono state quantificate la cisteina, le chemochine infiammatorie e le specie reattive dell’ossigeno oltre a  valutare l’espressione e l’attività del recettore dei glucocorticoidi.

Dai dati ottenuti è emerso che l’ossidazone della cisteina era presente nei bambini con asma difficile da trattare ed era accompagnata da un aumento della formazione delle specie reattive dell’ossigeno e da un’aumentata espressione dell’mRna dei geni proinfiammatori  Ccl3 e Cxcl1.

I bambini con massima estensione di ossidazione della cisteina presentavano maggiori caratteristiche di asma severo, incluso lo scarso controllo dei sintomi, un maggior uso di farmaci e minore risposta ai glucocorticoidi.  L’ossidazione della cisteina ha anche modificato la proteina del Rg riducendo la disponibilità del gruppo sulfidrilico e diminuendo l’espressione e l’attività nuclere del Rg.

“Lo studio da noi condotto è il primo che prende in considerazione  l’ossidazione della cisteina e la sua associazione con la risposta ai glucocorticoidi nei pazienti con asma difficile da trattare” hanno evidenziato gli autori che, nonostante le diverse limitazioni dello studio e l’eterogeneità dei risultati, sostengono di aver dimostrato che l’ossidazione della cisteina sia associata alla diminuita risposta ai glucocorticoidi sistemici in questa categoria di bambini asmatici.

“Sebbene siano necessari ulteriori studi meccanicistici, i nostri risultati suggeriscono inoltre che le reazioni redox possano ridurre la funzione del recettore dei glucocorticoidi nei pazienti asmatici”, hanno concluso gli autori proponendo che l’ossidoriduzione della cisteina potrebbe rappresentare uno dei potenziali target terapeutici per ripristinare la capacità di risposta dei glucocorticoidi in questa popolazione.

Monica Guarini
Stephenson S.T. et al.  Cysteine oxidation impairs systemic glucocorticoid responsiveness in children with difficult-to-treat asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015 Mar 5. pii: S0091-6749(15)00113-X. doi: 10.1016/j.jaci.2015.01.023. [Epub ahead of print]
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