Immunostimolazione nelle infezioni respiratorie pediatriche ricorrenti, da metanalisi risultati rassicuranti per pidotimod

Il trattamento con pidotimod, immunostimolante sintetico, si connota come efficace e sicuro nelle infezioni respiratorie pediatriche ricorrenti (RRTI). Queste le conclusioni rassicuranti di una recente metanalisi cinese, pubblicata recentemente su International Immunopharmarcology, che dissipano, qualora ancora ci fossero, alcuni dubbi legati all'impiego di PDT in etÓ pediatrica, che avevano spinto le autoritÓ regolatorie cinesi a chiedere alle aziende produttrici del farmaco di indicare in scheda tecnica alcune limitazioni d'impiego (2) allineandosi di fatto alle schede tecniche europee.

Il trattamento con pidotimod, immunostimolante sintetico, si connota come efficace e sicuro nelle infezioni respiratorie pediatriche ricorrenti (RRTI). Queste le conclusioni rassicuranti di una recente metanalisi cinese, pubblicata recentemente su International Immunopharmarcology, che dissipano, qualora ancora ci fossero, alcuni dubbi legati all’impiego di PDT in età pediatrica, che avevano spinto le autorità regolatorie cinesi a chiedere alle aziende produttrici del farmaco di indicare in scheda tecnica alcune limitazioni d’impiego (2) allineandosi di fatto alle schede tecniche europee.

Cosa è pidotimod
Pidotimod (PDT) è un dipeptide sintetico che ha effetti sia sul sistema immunitario innato che su quello adattativo.  Il farmaco, in sostanza, è un immunostimulante: aumenta l’espressione dei cosiddetti toll like receptors, una classe di recettori presenti su alcuni globuli bianchi, capaci di riconoscere strutture tipiche dei microbi e di neutralizzarli.

Nel 1993, PDT è stato approvato in primis nel nostro Paese per essere utilizzato come un agente immunomodulatore per il trattamento delle infezioni a carico del sistema respiratorio ed urinario, sia nei bambini di età superiore ai 3 anni che in soggetti adulti con debole risposta immunitaria. Non esiste una durata di trattamento raccomandata nel nostro Paese, mentre il dosaggio pediatrico utilizzato è quello di 400 mg/bis die.

In Cina è dispensato dal 1997 ed è utilizzato, oltre che per le due indicazioni sopra citate, anche per il trattamento delle infezioni otorino-laringoiatriche e per quelle ginecologiche. In questo caso, l’approvazione per l’uso pediatrico non prevedeva l’indicazione di una minima dose raccomandata, ma è invalso nell’uso l’impiego di un dosaggio iniziale di 400 mg/bis die nella fase acuta (2 settimane) e di 400 mg/die per almeno 60 giorni a scopo preventivo.

Oltre all’Italia e alla Cina, PDT è ampiamente utilizzato in alcuni paesi europei e asiatici come la Russia, la Grecia, l’Ucraina, la Corea del sud, per fare alcuni esempi, nonché in America Latina (Messico).

Razionale e disegno della metanalisi
“Ad oggi – ricordano gli autori dello studio – a fronte dell’introduzione di nuovi antibiotici e di vaccini in grado di ridurre la morbi- mortalità, la presenza di infezioni a carico del tratto respiratorio ricorrenti (RRTI) resta ancora elevata, soprattutto nella popolazione pediatrica. Infatti, stando ad alcuni report di letteratura pubblicati, la loro incidenza si attesta intorno al 6% nel nostro Paese e al 18% in Cina”.

“Essendo, poi, le RRTI causate prevalentemente da infezioni virali – continuano - tale situazione si accompagna ad utilizzo palesemente inappropriato degli antibiotici, aumentando colpevolmente il fenomeno dell’antibiotico-resistenza. Di qui il crescente interesse per i trattamenti preventivi delle RRTI, come, ad esempio, gli agenti immunomodulatori”.

A partire dagli anni Novanta, alcuni studi clinici hanno mostrato che PDT sembra essere efficace nella popolazione pediatrica affetta da RRTI nel ridurre il numero di infezioni respiratorie, riducendo la durata della febbre e, al contempo, la severità dei segni e dei sintomi delle malattie associate a queste infezioni. La ridotta numerosità del campione di pazienti reclutato in questi trial clinici randomizzati ha sollecitato, pertanto, la messa a punto di una rassegna sistematica di letteratura, finalizzata all’identificazione di tutti gli studi clinici pubblicati sull’argomento, con annessa metanalisi, per valutare in maniera statisticamente più robusta l’efficacia e la sicurezza del trattamento delle RRTI con PDT.

Disegno dello studio
La rassegna sistematica della letteratura, condotta sui principali database biomedici (Pubmed, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library, ClinicalTrials.gov), ha incluso tutti gli studi pubblicati sull’argomento che soddisfacessero i criteri seguenti:
1) utilizzare come disegno dello studio quello dei trial clinici randomizzati prospettici;
2) prevedere l’inclusione di individui di età compresa tra 0 e 14 anni;
3) prevedere l’inclusione di pazienti con diagnosi di RRTI;
4) prevedere, nel protocollo di studio, il trattamento con PDT insieme al trattamento standard nel gruppo sperimentale (farmaci anti-infiammatori, anti-batterici e anti-virali) e quello con farmaci convenzionali, da soli (in presenza/assenza di placebo) nel gruppo di controllo.

Erano motivo di mancata inclusione nella metanalisi:
1) i trial nei quali erano presenti pazienti con diagnosi di immunodeficienza primaria o acquisita, come la sindrome di Down;
2) i trial nei quali era previsto l’impiego di farmaci (agenti immunomodulatori, macrolidi, corticosteroidi) interferenti con l’effetto curativo;
3) i trial con pazienti aventi una storia pregressa di malattia cronica (es: fibrosi cistica), neoplasia o malformazione congenita delle vie aeree respiratorie.

Risultati principali
La rassegna sistematica della letteratura ha portato all’individuazione di 29 trial clinici randomizzati, per un totale di 4.344 pazienti pediatrici, che sono stati inclusi nella successiva metanalisi. Dieci trial clinici randomizzati erano stati pubblicati in Italia, Russia o Grecia, mentre 19 trial clinici randomizzati sono stati pubblicati da gruppi cinesi.

Da un’analisi qualitativa dei trial considerati, però, è emerso che solo in 15 trial erano stati utilizzati metodi appropriati di randomizzazione, mentre solo 8 erano in doppio cieco e controllati vs. placebo, a suggerire che non tutti gli studi erano qualitativamente eccelsi.

Passando ai risultati della metanalisi, è emerso che il trattamento con PDT si associava ad un incremento significativo della proporzione di partecipanti allo studio con un numero ridotto di infezioni a carico del tratto respiratorio (RR=1,59; IC95%=1,45–1,74, p < 0.00001) rispetto a quanto osservato nel gruppo di pazienti sottoposto solo a trattamento convenzionale.

Non solo: è stato osservato anche che il trattamento con PDT era in grado di ridurre in modo significativo la durata della tosse e della febbre.

I ricercatori hanno documentato una riduzione significativa del numero di pazienti del gruppo PDT in terapia antibiotica, nonché un innalzamento dei livelli di alcune immunoglobuline sieriche (IgG, IgA o IgM) e dei sottotipi linfocitari T CD3+ e CD4+.

Da ultimo, per quanto riguarda la safety, la somministrazione di PDT non ha innalzato il rischio di eventi avversi per qualsiasi causa rispetto al solo trattamento convenzionale (RR=1,05, IC95%=0,72–1,54, p=0,80).

La maggior parte degli eventi avversi osservati erano a carico del tratto GI e sono risultati transitori. Nello specifico, episodi di diarrea sono stati documentati in 14 pazienti (su 674, pari al 2,1% del totale), mentre quelli di vomito in 10 pazienti (su 786, pari all’1,3% del totale). Da ultimo, episodi di rash cutanei (orticaria ed eritema) sono stati riferiti in 10 pazienti (su 606, 1,7%) appartenenti, però, ad entrambi i gruppi.

Riassumendo
Pur con le dovute cautele, legate all’evidenza non qualitativamente eccelsa di tutti gli studi inclusi nella metanalisi (di qui la necessità di ulteriori conferme in nuovi studi), i risultati hanno chiaramente documentato il beneficio d’impiego di PDT in soggetti pediatrici con RRTI, in quanto il farmaco è in grado di ridurre in modo significativo le recidive di infezioni respiratorie e l’impiego di antibiotici, nonché di accorciare la durata degli episodi febbrili e di tosse in questa popolazione pediatrica. PDT, inoltre, è in grado di migliorare i livelli sierici di alcune immunoglobuline e di alcuni sottotipi linfocitari T.

Tali risultati suggeriscono come la somministrazione di PDT sia in grado di aumentare in modo significativo l’attività del sistema immunitario, riducendo il rischio di RRTI.

Inoltre, last but not least, la somministrazione di PDT è risultata sicura, con un profilo di eventi avversi paragonabile al gruppo di controllo e la mancata emersione di nuovi eventi avversi rispetto a quelli già noti. Tali dati suffragano quelli di safety ottenuti nella maggior parte degli studi riportati e in quelli di sorveglianza post-marketing finora eseguiti.

Bibliografia
1)    Niu H et al. Pidotimod, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract
infections: A meta-analysis of randomized controlled trials. International Immunopharmacology 67 (2019) 35–45

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