Infezioni da micobatteri non tubercolari, dati a lungo termine confermano efficacia dell'amikacina liposomiale

Prosegue bene il programma clinico di Fase 3 per pazienti adulti con malattia polmonare sostenuta da Mycobacterium avium Complex e da Nontuberculous Mycobacterial che sta valutando una nuova formulazione dell'antibiotico amikacina a maggiore capacitą di penetrazione intracellulare a ridotta tossicitą.

Prosegue bene il programma clinico di Fase 3 per pazienti adulti con malattia polmonare sostenuta da Mycobacterium avium Complex (MAC) che sta valutando LAI, una nuova formulazione dell’antibiotico amikacina a maggiore capacità di penetrazione intracellulare a ridotta tossicità.

Questo programma clinico è composto dagli studi INS-212 e INS-312. Lo rende noto con un comunicato la biotech americana Insmed Incorporated.

LAI rappresenta una nuova formulazione inalatoria in monosomministrazione giornaliera, studiata e attualmente in corso di sviluppo clinico. Attualmente il farmaco non è ancora approvato da alcuna agenzia regolatoria internazionale.

Le malattie polmonari sostenute da micobatteri non tubercolari rappresentano delle condizioni cliniche non contagiose, a trasmissione ambientale, sostenute da altre specie micobatteriche rispetto all'agente eziologico della TB.

I risultati chiave emersi dalle nuove valutazioni cliniche sono fondamentalmente due.

Nello studio INS-312, il 28% dei pazienti che avevano ricevuto in precedenza 6 mesi di terapia basata su linee guida (GBT) ma senza successo hanno invece ottenuto la conversione della coltura dopo l'aggiunta di LAI alla terapia (in linea con i dati dello studio INS-212)

I dati a lungo termine dello studio INS-212 mostrano che la durata della conversione della coltura è sostanzialmente più elevata tra i pazienti trattati con LAI + GBT.

La società ha anche fornito un aggiornamento sui suoi preparativi a supporto di un potenziale lancio commerciale di LAI negli Stati Uniti verso la fine del 2018, seguito da un potenziale deposito normativo in Giappone.

"I risultati degli studi INS-212 e INS-312 attualmente in corso confermano i primi dati clinici positivi pubblicati nel settembre 2017. Questi dati convalidano l'effetto terapeutico iniziale e continuo di LAI in combinazione con GBT e dimostrano anche la durata di questo effetto in questa impegnativa popolazione di pazienti", ha commentato Paul Streck, Chief Medical Officer di Insmed. "In particolare, i tassi di conversione della cultura tra i due studi sono coerenti e mostrano un beneficio per i pazienti che utilizzano LAI in combinazione con GBT. Con l'aggiunta di LAI, i pazienti che hanno continuato con la sola GBT stanno ora convertendo nello studio INS-312 a tassi simili a quelli dei pazienti che hanno aggiunto LAI alla GBT nello studio INS-212. Inoltre, un certo numero di pazienti che hanno continuato a utilizzare LAI più GBT oltre i sei mesi hanno ora ottenuto la conversione della cultura. Abbiamo anche osservato una maggiore persistenza della risposta tra i pazienti che hanno continuato il trattamento con LAI add-on, rispetto al solo GBT".

In precedenza l'azienda aveva annunciato che lo studio globale di Fase 3 INS-212 aveva centrato il suo primo endpoint di conversione della cultura al mese 6 con significatività statistica. Questi risultati a 6 mesi avevano dimostrato che l'aggiunta di LAI a GBT ha eliminato l’evidenza di  malattia polmonare da NTM causata da MAC nello sputo (o escreato) entro il sesto mese nel 29% dei pazienti , rispetto al 9% dei pazienti trattati solo con GBT (p<0.0001).” 

Gli eventi avversi gravi del trattamento (TEAE) erano stati simili tra i bracci di trattamento.

I pazienti che hanno ottenuto la conversione della cultura entro il 6° mese in uno dei due rami dell' INS-212 avevano poi continuato nello studio INS-212 per altri 12 mesi di trattamento più un periodo di follow-up fuori da ogni terapia per valutare la persistenza dell’effetto del farmaco.

I pazienti di entrambi i bracci dello studio INS-212 che non avevano ottenuto la conversione della cultura entro il mese 6 hanno avuto la possibilità di essere arruolati a INS-312 al mese 8, uno studio di estensione che sta valutando il trattamento con ALIS più GBT per 12 mesi.

Dati provvisori della fase di estensione dello studio INS-312 (non convertitori dello studio INS-212)
I risultati provvisori di INS-312 mostrano che il 28% dei pazienti che avevano ricevuto in precedenza 6 mesi di terapia basata su linee guida (GBT) hanno ottenuto la conversione della coltura dopo l'aggiunta di LAI alla terapia, in linea con i dati dello studio INS-212.

INS-312 è uno studio di estensione di 12 mesi per i pazienti che hanno completato sei mesi di trattamento nello studio INS-212, ma non hanno dimostrato la conversione della cultura entro il mese 6.

Lo studio ha lo scopo di valutare: 1) l' impatto del trattamento a lungo termine con ALIS più GBT e 2) l' impatto dell' aggiunta di ALIS alla terapia GBT di base. In base al protocollo di studio, i pazienti nel braccio ALIS più GBT dello studio INS-212 ricevono ulteriori 12 mesi di ALIS più GBT.  I pazienti che hanno attraversato il braccio GBT dello studio INS-212 ricevono 12 mesi di trattamento di ALIS più GBT.
Al dicembre 2017, dei 163 pazienti arruolati,124 erano valutabili per la conversione della coltura dello sputo.

Dati a lungo termine dello studio INS-212
Insmed ha anche valutato la durata della conversione della coltura dello sputo, così come definita dai pazienti che hanno completato i primi 6 mesi di trattamento e ha proseguito la terapia per altri tre mesi per un totale di 9 mesi, l' endpoint necessario per supportare l’approvazione dell’Fda.

Al dicembre 2017, dei 75 pazienti che hanno ottenuto la conversione della coltura dello sputo in INS-212,53 di questi pazienti erano valutabili per la durata della conversione della coltura dello sputo tre mesi dopo il completamento del trattamento. I dati provvisori per la durata della conversione della coltura dello sputo a dicembre 2017 su questi 53 pazienti indicano che il 60,9% dei pazienti trattati con LAI + GBP otteneva la conversione.

Amikacina liposomiale per inalazione (LAI)
Il farmaco rappresenta un passo in avanti rispetto alla soluzione di amikacina per la somministrazione parenterale (dotata di efficacia contro un'ampia varietà di NTM ma il cui impiego è limitato sia dalla necessità di ricorrere alla somministrazione endovena che dalla sua tossicità renale e all'udito). A ciò si aggiungono problemi di delivery del farmaco, legati alla scarsa penetrazione all'interno dell'organismo.

La tecnologia proprietaria di Insmed per la veicolazione polmonare del farmaco mediante liposomi fa sì che quando l'amikacina è inalata, raggiunga livelli sufficienti di uptake intracellulare da parte dei macrofagi polmonati infettati da NTM. Questa metodica prolunga il rilascio di amikacina a livello polmonare e minimizza i problemi da esposizione sistemica riducendone la tossicità.

Infezioni da micobatteri non tubercolari
Gli NTM sono germi che appartengono alla stessa famiglia di quelli responsabili della tubercolosi da cui si differenziano, tuttavia, per habitat, virulenza e trasmissione dell’infezione. Si conoscono al momento circa 160 specie diverse di NTM, di cui 25 clinicamente significative dal punto di vista patologico per gli esseri umani.

Il germe più frequentemente responsabile di infezioni polmonari è il Mycobacterium avium, che comprende diverse sottospecie e viene, pertanto, indicato anche come Mycobacterium avium complex (MAC). Altri tipi di NTM causa di malattia polmonare sono M. abscessus e M. fortuitum. Questi micorganismi ubiquitari, che si trasmettono non per contagio interumano ma attraverso l’ambiente (terreno e acqua), provocano una malattia respiratoria cronicamente progressiva  e molto debilitante in grado di determinare un danno polmonare grave, con una mortalità che a 5 anni supera il 25%.

La prevalenza di malattia attribuibile a NTM è in crescita da più di due decenni. In uno studio di durata decennale (1997-2007) è stato osservato che la prevalenza di NTM negli USA è cresciuta approssimativamente dell'8% ogni anno e che nei pazienti ultra65enni.

Negli USA si stima un numero di soggetti compreso tra 75.000 e 105.000 sarà oggetto di diagnosi di malattia sostenuta da NTM. Di questi, 40.000-50.000 verranno trattati per questa condizione causata da MAC (e 10.000-15.000 risulteranno refrattari al trattamento prescritto).

Secondo stime europee, invece, si ipotizza che in 5 paesi europei (Francia, Germania, Italia, Spagna e UK) si conteranno 14.000 pazienti con diagnosi di malattia polmonare sostenuta da NTM. DI questi, 4.400 verranno sottoposti a trattamento per la malattia e 1.400 di questi risulteranno refrattari al trattamento.