Ipertensione arteriosa polmonare, ambrisentan efficace anche come add-on al trattamento con inibitori di PDE5

Pneumologia

L'aggiunta sequenziale di ambrisentan in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) con risposta insoddisfacente al trattamento monoterapico con inibitori di PDE5 si associa ad un miglioramento emodinamico, funzionale e del pattern di alcuni marcatori biologici associati all'evoluzione di malattia. Queste le conclusioni principali del trial ATHENA-1, di recente pubblicazione sulla rivista Respiratory Medicine, che individuano un possibile nuovo schema terapeutico nel trattamento della PAH, allargando le possibilitą d'impiego dell'antagonista del recettore A per l'endotelina - non solo in terapia di combinazione iniziale ma aggiunto in corso di trattamento con inibitori di PDE5 in pazienti non responder al trattamento pregresso.

L'aggiunta sequenziale di ambrisentan in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) con risposta insoddisfacente al trattamento monoterapico con inibitori di PDE5 si associa ad un miglioramento emodinamico, funzionale e del pattern di alcuni marcatori biologici associati all'evoluzione di malattia.

Queste le conclusioni principali del trial ATHENA-1, di recente pubblicazione sulla rivista Respiratory Medicine (1), che individuano un possibile nuovo schema terapeutico nel trattamento della PAH, allargando le possibilità d'impiego dell'antagonista del recettore A per l'endotelina (ETA) – non solo in terapia di combinazione iniziale ma aggiunto in corso di trattamento con inibitori di PDE5 in pazienti non responder al trattamento pregresso.

Informazioni sull'ipertensione arteriosa polmonare
L'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) rappresenta un'importante condizione clinica che si caratterizza per la presenza di livelli elevati di pressione arteriosa polmonare (PAP) e di resistenza vascolare polmonare (PVR), condizioni che possono portare ad insufficienza ventricolare destra e morte prematura.

“Stando ai dati provenienti dai registri, la prevalenza di PAH è pari, approssimativamente, a 15 casi per milione – ricordano gli autori nell'introduzione allo studio - mentre l'incidenza annuale si attesta su 2,4 casi per milione”.

“Mentre negli anni '80 – continuano gli autori – la mediana della sopravvivenza stimata di questi pazienti era di 2,8 anni dalla diagnosi (…), l'introduzione di alcune opzioni di trattamento ha avuto come esito il miglioramento sia dell'emodinamica che della tolleranza allo sforzo, insieme alla riduzione del numero di eventi peggiorativi del quadro clinico e al miglioramento della sopravvivenza”.

Le opzioni terapeutiche correnti per il trattamento della PAH hanno come bersaglio uno dei tre pathway patognomici seguenti: la prostaciclina, l'ossido nitrico (NO) e la via delle endoteline: “Dal momento che – spiegano gli autori – l'influenza di ciascuno dei tre pathway identificati può variare a livello del singolo paziente, nel corso del tempo sono state suggerite alcune strategie di trattamento, ai fini dell'ottimizzazione dell'efficacia: la monoterapia iniziale, il trattamento di combinazione iniziale con farmaci di classi farmacologiche differenti e la terapia di combinazione sequenziale.

Informazioni su ambrisentan
Ambrisentan è un antagonista del recettore A per l'endotelina (ETA). Come per gli inibitori di PDE5 (tadalafil, sildenafil), anche ambrisentan è approvato negli Stati Uniti, in Europa e in altri Paesi in monoterapia da somministrarsi una sola volta al giorno per il trattamento dell’ipertensione polmonare (gruppo WHO 1), in pazienti con classe funzionale WHO/NYHA II o III. Ambrisentan è indicato in Usa per migliorare le abilità di esercizio e ritardare il peggioramento clinico della malattia e in Europa per migliorare le capacità di esercizio.

Alla fine dello scorso anno, la Commissione Europea ha approvato una variazione delle indicazioni di ambrisentan per includere la possibilità del trattamento combinato con tadalafil nei pazienti con ipertensione pomonare (classe II e III) (2).

Razionale e disegno dello studio
Le recenti linee guida congiunte ESC-ERS sul trattamento dell'ipertensione polmonare (3) hanno raccomandato il trattamento monoterapico con ambrisentan come intervento utile/efficace (Classe I)  sulla base di evidenze sufficienti provenienti da trial clinici randomizzati (Evidenza di livello A), mentre quello di combinazione iniziale (ambrisentan+tadalafil) è indicato come intervento utile/efficace (Classe I)  sulla base di evidenze di livello B (evidenza limitata proveniente da un singolo trial randomizzato o da altri studi non randomizzati) nei pazienti con classe funzionale II e III.

Al contrario, il trattamento di combinazione sequenziale (ambrisentan aggiunto a trattamento pregresso con inibitore di PDE5) ha ottenuto una raccomandazione di classe 2b (l'utilità/efficacia è stabilita di meno dalle evidenze/opinioni) sulla base di evidenze di livello C (basate su opinioni di esperti, casi clinici o standard di cura), presumibilmente in ragione della mancanza di dati.

Di qui il nuovo trial, ATHENA-1 che si è proposto di valutare l'aggiunta di ambrisentan in pazienti con PAH e con risposta subottimale alla monoterapia pregressa con un inibitore di PDE5.

Lo studio, in aperto, con un singolo braccio di trattamento, ha valutato la sicurezza e l'efficacia di ambrisentan in pazienti con PAH che erano rimasti sintomatici nonostante il trattamento con terapia a base di inibitori di PDE5, sottoponendo i pazienti inclusi nello studio a trattamento con 5 mg/die di ambrisentan per 4 settimane e, successivamente, a trattamento monogiornaliero con l'antagonista recettoriale del recettore A per l'endotelina per 20 settimane, alla fine dei quali è stata effettuata la valutazione dell'endpoint primario. Dopo questo step, i pazienti sono stati seguiti in un follow-up  che si è concluso allo scadere di 48 settimane dall'inizio dello studio.

Endpoint primario dello studio era rappresentato dalla variazione di PVR dal basale a 24 settimane dall'inizio del trattamento con ambrisentan. Tra le misure secondarie di efficacia, invece, vi erano la variazione di mPAP, indice cardiaco e pressione media dell'atrio destro (mRAP), della tolleranza allo sforzo (misurata mediante il test della deambulazione 6MWD), della concentrazione plasmatica del  frammento amminoterminale del pro peptide di tipo B (NT-proBNP), dell'indice della dispnea e della classe funzionale WHO come pure la valutazione del tempo al peggioramento clinico della PAH e la sopravvivenza.

Risultati principali dello studio
Lo studio ha incluso 33 pazienti, in prevalenza di etnia Caucasica e appartenenti al sesso femminile, nella maggior parte di casi affetti da PAH idiopatica (iPAH).

Focalizzando l'attenzione sui risultati principali, a 24 settimane sono stati documentati miglioramenti significativi sia della PVR (-32%) che di mPAP (-11%) e dell'indice cardiaco (+25%).

Il miglioramento emodinamico osservato a 24 settimane è stato ulteriormente suffragato dal miglioramento di alcuni endpoint secondari, quali la distanza percorsa al test della deambulazione (+18 m), la riduzione della concentrazione di NT-proBNP (-31%) e il mantenimento della classe funzionale WHO nella quasi totalità dei pazienti (97%).

Quanto alla safety, gli eventi avversi (AE) documentati, tutti di entità lieve-moderata sono stati in linea con gli effetti già noti di ambrisentan. Considerando il follow-up a 48 settimane, sono stati registrati, in ordine decrescente, eventi di congestione nasale, infezione a carico delle vie respiratorie superiori, cefalea ed edema periferico.

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ribadito nella discussione del lavoro come “...lo studio ATHENA-1 suffraghi osservazioni, per quanto limitate, già presenti in letteratura, secondo le quali la terapia di combinazione sequenziale ambrisentan-tadalafil sia associata a benefici clinici e sia ben tollerata”.

“La combinazione di due agenti orali separati in monosomministrazione giornaliera – spiegano gli autori – un ERA selettivo e un inibitore di PDE5, è clinicamente allettante per un numero di ragioni, quali la facilità di somministrazione, l'esistenza di differenti meccanismi d'azione e il possibile effetto additivo o sinergico. Inoltre, gli studi di interazione farmacologica non hanno documentato l'esistenza di interazioni farmacocinetiche tra ambrisentan e sildenafil (o tadalafil)”.

Nonostante alcuni limiti intrinseci dello studio (assenza di gruppo di controllo, disegno in aperto, numero limitato di pazienti), i ricercatori hanno tenuto a sottolineare che, per quanto non si possa escludere che il miglioramento funzionale osservato sia dovuto ad un effetto placebo, ciò è altamente improbabile date la variazioni sostenute osservate di alcuni endpoint oggettivi (parametri emodinamici e livello ematico dei peptidi natriuretici).

Se lo studio AMBITION - un trial randomizzato, in doppio cieco, che era stato disegnato per confrontare l’efficacia e la sicurezza della combinazione di ambrisentan e tadalafil rispetto a entrambi i farmaci in monoterapia in pazienti con classe funzionale WHO/NYHA II e III e ipertensione polmonare - aveva dimostrato la capacità della combinazione di ambrisentan e tadalafil nel dimezzare il rischio di fallimento clinico (endpoint principale) nei pazienti con PAH naïve al trattamento rispetto a ambrisentan e tadalafil in monoterapia (p=<0,001) (2), lo studio ATHENA-1, aggiungono i ricercatori “...corrobora i risultati di tutti i grossi trial clinici ad oggi completati che hanno documentato la superiore efficacia della terapia di combinazione sequenziale (e non iniziale) con farmaci con meccanismi d'azione differenti (non solo ETA): PACES (4), TRIUMPH-1 (5), STEP-1 (6), COMPASS-2 (7), Pfizer Studt NCT00323297 (8).

In conclusione, in attesa di nuove conferme, i risultati di ATHENA-1 prefigurano un ampliamento delle modalità di utilizzo di ambrisentan nei pazienti affetti da PAH.

Nicola Casella

Bibliografia
1. Shapiro S et al. Clinical and hemodynamic improvements after adding ambrisentan to
background PDE5i therapy in patients with pulmonary arterial hypertension exhibiting a suboptimal therapeutic response (ATHENA-1). Respiratory Medicine 126 (2017) 84e92
Leggi


2. https://www.pharmastar.it/news/ema/ipertensione-polmonare-nuove-possibilita-di-uso-per-ambrisentan-basate-sullo-studio-ambition-20033

3. Galie N et al., 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the joint task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension
of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS),
Eur. Heart J. 37 (2016) 67e119

4. Simonneau G et al., for the PACES study group, Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial, Ann. Intern Med. 149 (2008) 521e530.
5. McLaughlin VV et al., Addition of inhaled treprostinil to oral therapy for pulmonary arterial hypertension: a randomized controlled clinical trial, J. Am. Coll. Cardiol. 55 (2010) 1915e1922.

6. McLaughlin VV et al., Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 174 (2006)
1257e1263

7. McLaughlin VV et al., Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension, Eur. Respir. J. 46 (2015) 405e413.

8. Pfizer, Assess the efficacy and safety of sildenafil when added to bosentan in the treatment of pulmonary arterial hypertension, in: [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), 2000 [cited 2015 Sept 28]. Available from: ClinicalTrials.gov http://clinicaltrials.gov/show/NCT00323297. NLM Identifier: NCT00323297.





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