Ipertensione arteriosa polmonare, bene lo switch da inibitori della PDE5 a riociguat nelle forme a rischio intermedio #ERS2020

Pneumologia

I pazienti con ipertensione arteriosa polmonare a rischio intermedio che passano da trattamento con inibitori della PDE5 a riociguat, sperimentano un miglioramento clinico a 24 settimane. Questo il responso dello studio REPLACE, i cui risultati sono stati presentati nel corso del congresso annuale ERS.

I pazienti con ipertensione arteriosa polmonare a rischio intermedio che passano da trattamento con inibitori della PDE5 a riociguat, sperimentano un miglioramento clinico a 24 settimane. Questo il responso dello studio REPLACE, i cui risultati sono stati presentati nel corso del congresso annuale ERS.

Razionale e disegno dello studio
Gli inibitori della PDE5 sono ampiamente usati nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, ma una percentuale significativa di pazienti trattati con questi farmaci non riesce a raggiungere o mantenere gli obiettivi terapeutici e ha perciò necessità di passare a un altro farmaco.

Riociguat, che è stato approvato dalla Food and Drug Administration nel 2013 e dalla European Medicines Agency all’inizio del 2014, è il capostipite della classe degli stimolatori dell’enzima guanilato ciclasi solubile.

Diversi trial clinici, tra cui gli studi CHEST e PATENT (1 e 2) hanno dimostrato che il farmaco è efficace nella gestione dell’ ipertensione arteriosa polmonare.

REPLACE, il trial presentato al Congresso, è uno studio di fase 4 multicentrico prospettico, randomizzato, in aperto, della durata di 24 settimane, che ha monitorato l’efficacia dello switch terapeutico da un inibitore di PDE5 e riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi somministrabile per os, o il mantenimento della terapia originaria.

Lo studio ha reclutato 226 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare  a rischio intermedio. Al basale, i pazienti erano in classe funazionale 3 OMS e si caratterizzavano per una distanza percorsa al test della deambulazione a 6 minuti (6MWD) compresa tra 165 e 440 metri.

I pazienti reclutati nello studio erano stati assegnati, tramite randomizzazione, a continuare il trattamento con inibitori della PDE5, sildenafil e tadalafil (n=115; età media= 49 anni; 83% donne) o a passare a trattamento con riociguat 2,5 mg ter intra die (n=111; età media= 49 anni; 74% donne) per 24 settimane.

L’endpoint primario dello studio era rappresentato dal miglioramento clinico a 24 settimane, definito dal raggiungimento di almeno due degli obiettivi seguenti:
- Miglioramento della distanza percorsa al test 6 MWD di almeno 30 metri o del 10% rispetto alla situazione di partenza
- Riduzione della classe funzionale OMS di almeno una posizione o dei livelli del propeptide natriuretico B N-terminale (NT-proBNP) di almeno il 30% rispetto al basale

Risultati principali
Dai dati ottenuti è emerso che un numero maggiore di pazienti passati a riociguat da trattamento iniziale con inibitori della PDE5 ha soddisfatto l’endpoint primario rispetto a quelli che avevano continuato il trattamento con inibitori della PDE5 (41% vs. 20%; p=0,0007).

Dopo 24 settimane, l’1% dei pazienti che erano passati a trattamento con riociguat vs. 9% dei pazienti dell’altro gruppo ha lamentato un evento di peggioramento clinico (OR=0,1; IC95%= 0,013-0,725; p=0,0046). Il tempo al primo evento di peggioramento clinico è risultato significativamente più lungo tra i pazienti passati a terapia con riociguat rispetto a quelli che avevano mantenuto il trattamento con inibitori della PDE5 (p=0,007).

Questi risultati sono risultati consistenti lungo tutto lo spettro di sottotipi di ipertensione arteriosa polmonare, in trattamento monoterapico o di combinazione e in trattamento con sildenafil o tadalafil.
La classe funzionale OMS è migliorata dal basale a 24 settimane nel 44% dei pazienti passati a riociguat vs. 23% dei pazienti dell’altro gruppo. Inoltre la differenza media di distanza percorsa al test 6MWD nei 2 gruppi è stata di 23 metri (p=0,0542).

I ricercatori hanno osservato anche un miglioramento dei livelli di NT-proBNP con riociguat vs. l’altro gruppo, con una differenza media di trattamento pari a -170 pg/ml (p=0,1067).

Da ultimo, è stato rilevato un miglioramento significativo della classe funzionale OMS nel gruppo passato a riociguat, con una differenza media tra gruppi pari a -0,26 (IC95%= -0,42; -0,11; p=0,0007).

Safety
La frequenza di eventi avversi (AE) è risultata simile in entrambi i gruppi in studio, con un 71% nel gruppo riociguat vs. 66% nel gruppo PDE5.

Anche frequenza di AE seri è stata simile nei due gruppo, con un 7% nel gruppo riociguat vs. 17% nel gruppo PDE5. Sette pazienti di ciascun braccio di trattamento hanno abbandonato il trattamento assegnato dalla randomizzazione e 4 pazienti del gruppo PDE5 sono deceduti durante il follow-up dello studio.

Riassumendo
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno sottolineato come “i pazienti passati da trattamento con inibitori di PDE5 a riociguat abbiano avuto maggiori probabilità di sperimentare un miglioramento clinico, come pure un tasso significativamente ridotto di peggioramento clinico rispetto ai pazienti rimasti in trattamento con inibitori della PDE5. Al contempo, riociguat è risultato meglio tollerato e i dati di safety sono risultati consistenti con il profilo di sicurezza già noto per questo farmaco”.

“Nel complesso, pertanto – concludono – lo switch terapeutico da inibitori della PDE5 a riociguat sembra dare benefici superiori nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare a rischio intermedio e potrebbe diventare una nuova opzione di trattamento per questi pazienti”.

NC

Bibliografia
Hoeper MM, et al. ALERT: Pneumothorax, cough, PAH, alveolar proteinosis. Presented at: European Respiratory Society International Congress; Sept. 7-9, 2020 (virtual meeting).



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