Ipertensione polmonare, la combinazione ambrisentan-tadalafil riduce del 50% i fallimenti clinici

Pneumologia
In occasione del Congresso dell’European Respiratory Society in corso a Monaco, sono stati presentati in anteprima i risultati dello studio AMBITION condotto da un team internazionale per valutare la combinazione di ambrisentan e tadalafil quale terapia di prima linea dell’ipertensione polmonare.

Nello studio, la combinazione di 10 mg di ambrisentan e 40 mg di  tadalafil ha ridotto del 50% il rischio di fallimento clinico rispetto ai due farmaci in monoterapia ( hazard ratio = 0,502; IC 95%: 0,348, 0,724; p=0,0002). 

Inoltre, la combinazione dei medicinali ha raggiunto l’endpoint principale dello studio, ovvero una riduzione significativa del tempo al primo evento di fallimento clinico, rispetto alla monoterapia (P<0,01). Per quanto riguarda la sicurezza, il tasso di eventi avversi gravi e di eventi che hanno portato all’interruzione del trattamento era simile in tutti i gruppi analizzati.

Lo studio è stato presentato a Monaco dal prof Nazareno Galiè, uno dei massimi esperti internazionali nella cura di questa patologia di fronte a una platea di quasi mille persone.

"I dati offerti dallo studio AMBITION rappresentano uno dei più importanti passi avanti nel trattamento di pazienti con PAH" – spiega Nazzareno Galiè, MD, Professore di Cardiologia e Direttore del Centro di Ipertensione Polmonare dell’Università di Bologna, Principal Investigator e co-presidente del comitato direttivo AMBITION. "La riduzione del rischio del 50% per il fallimento clinico ottenuto con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia indica che questa strategia di trattamento potrebbe potenzialmente diventare lo standard di cura nel trattamento di pazienti con PAH naïve con sintomi della II e III classe OMS / NYHA" .

In base ai risultati di questo studio, entro la fine di quest’anno, Gilead ha intenzione di depositare all’Fda la domanda di registrazione della nuova combinazione di farmaci.

"La comunità medica che cura l’ipertensione polmonare è da tempo interessata a determinare se i pazienti con PAH di nuova diagnosi avrebbero migliori risultati con la terapia di combinazione in anticipo rispetto alla monoterapia," ha detto Lewis J. Rubin, MD, Professore Emerito, Università di California, San Diego e Co-Chair del comitato direttivo AMBITION. "La maggior parte degli studi combinati fino ad oggi hanno valutato trattamento di combinazione con approcci add-on, con risultati alterni. Con lo studio AMBITION è stata dimostrato una riduzione del 50 per cento del rischio di fallimento clinico. I risultati AMBITION condotto con  ambrisentan e tadalafil insieme come terapia di combinazione iniziale può potenzialmente stabilire un nuovo paradigma di trattamento nella PAH. "

AMBITION è uno studio randomizzato, in doppio cieco, disegnato per confrontare l’efficacia e la sicurezza della combinazione di ambrisentan e tadalafil rispetto a entrambi i farmaci in monoterapia in pazienti con classe funzionale WHO/NYHA II e III e ipertensione polmonare.

Il trial ha randomizzato 500 pazienti (2:1:1) a ricevere ambrisentan più tadalafil (n=253) o solo ambrisentan (n=126) o solo tadalafil (n=121), titolati da 5 mg a 10 mg una volta al giorno e da 20 mg a 40 mg una volta al giorno, rispettivamente per ambrisentan e tadalafil.
L’endpoint principale dello studio era il tempo alla primo evento di fallimento clinico, definito come il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa, all’ospedalizzazione per il peggioramento dell’ipertensione polmonare, alla progressione della malattia o a una risposta clinica non soddisfacente nel lungo periodo.

Gli effetti della terapia combinata sono stati osservati principalmente per quanto riguarda la riduzione del tempo all’ospedalizzazione che corrispondeva a -63% rispetto ai controlli (hazard ratio = 0,372; 95% IC: 0,217, 0,639; p=0,0002).

Nello studio sono stati osservati miglioramenti significativi rispetto ai controlli anche per quanto riguarda gli endpoint secondari come il cambiamento dei livelli di peptide natriuretico NT-proBNP a 24 settimane rispetto al basale (-67,4% -49,7% ; p<0,0001), la percentuale di pazienti con una risposta clinica soddisfacente a 24 settimane (39% vs 29%, p=0,026) e il cambiamento medio del test del cammino (6MWD) a 24 settimane rispetto al basale (49,0 metri vs 23,8 metri, p<0,001). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi per quanto riguarda il cambiamento della classe funzionale WHO a 24 settimane, rispetto al basale.

Per quanto riguarda la sicurezza non sono stati osservati eventi avversi nuovi rispetto agli studi sui farmaci in monoterapia. Gli eventi avversi osservati più frequentemente con la combinazione dei farmaci rispetto alle monoterapie erano, edema (45% con la combinazione dei farmaci; 33% con ambrisentan e 28% con tadalafil), emicrania  (42% con la combinazione dei farmaci; 33% con ambrisentan e 35% con tadalafil), congestione nasale (21% con la combinazione dei farmaci; 15% con ambrisentan e 12% con tadalafil) e anemia (15% con la combinazione dei farmaci; 6% con ambrisentan e 12% con tadalafil).

Ambrisentan è un antagonista selettivo per il recettore A dell'endotelina, mentre tadalafil è un inibitore della fosfodiesterasi-5 (PDE5). Entrambi i farmaci sono approvati negli Stati Uniti, in Europa e in altri Paesi in monoterapia da somministrarsi una sola volta al giorno per il trattamento dell’ipertensione polmonare (gruppo WHO 1), in pazienti con classe funzionale WHO/NYHA II o III. Ambrisentan è indicato in Usa per migliorare le abilità di esercizio e ritardare il peggioramento clinico della malattia e inj europa per migliorare le capacità di esercizio. Tadalafil è indicato in Usa e in Europa per migliorare l’abilità e la capacità di esercizio, rispettivamente.

 L'Ipertensione Arteriosa Polmonare è una malattia rara, mortale e fortemente debilitante, che a livello mondiale  interessa circa 2,5 milioni di persone di cui 3mila nel nostro paese, soprattutto donne, ma nei soggetti di sesso maschile la patologia si presenta ancora più grave. Deriva da un costante restringimento nei vasi sanguigni che portano il sangue ai polmoni, che provoca una progressiva condizione di alta resistenza vascolare e quindi un aumento patologico e prolungato della pressione che, col tempo, porta il cuore a perdere  la sua capacità di pompare il sangue necessario ai polmoni.

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