Ipertensione polmonare, meccanismo molecolare alla base del suo sviluppo

Pneumologia
Un gruppo di ricercatori, provenienti dal Brigham and Women’s Hospital di Boston, in Massachusetts, hanno pubblicato recentemente, sull’ EMBO Molecular Medicine, i risultati di uno studio in cui hanno potenzialmente scoperto il meccanismo fisiologico che porta allo sviluppo dell’ipertensione polmonare.

In un comunicato stampa riguardante l'importanza dei risultati ottenuti dallo studio condotto dal dottor Stephen Chan, della Division of Cardiovascular Medicine of BWH, e dai suoi colleghi, l’autore ha dichiarato “ Abbiamo identificato una causa della malattia che potrebbe aiutarci a individuare nuove popolazioni che sono maggiormente predisposte a  sviluppare l’ipertensione polmonare. Le nostre scoperte ci aiuteranno a capire meglio come questa malattia inizia e come dovrebbe aiutarci a sviluppare dei farmaci migliorati per il trattamento della malattia e, forse un giorno per la cura di questa”. 

L’ipertensione polmonare è caratterizzata da alta pressione sanguigna nelle arterie polmonari che trasportano l’ossigeno e il sangue dal cuore ai polmoni. In condizioni fisiologiche, un individuo sano dovrebbe presentare una pressione delle arterie polmonari approssimativamente inferiore ai 25 mm Hg, mentre  nei pazienti con diagnosi di ipertensione polmonare arteriosa supera i 25 mm Hg e si aggira intorno ai 40 mm Hg. Questa pressione arteriosa elevata provoca un cospicuo aumento delle resistenze del letto vascolare e, di conseguenza, all'insufficienza del ventricolo destro del cuore; ciò provoca un maggior lavoro della parte destra del cuore che pomperà più sangue portando a effetti debilitanti e a eventuale morte prematura del paziente.

Attualmente, i trattamenti disponibili per l’ipertensione polmonare sono limitati e non esistono cure. Inoltre, fino a ora, vi sono stati pochi progressi nell'identificazione e prevenzione dell’ipertensione polmonare nei soggetti che presentano un alto rischio di sviluppare la malattia.

Il dottor Chan e il suo team ha lavorato per circa 8 anni sulle cause dell’ipertensione polmonare.

I ricercatori hanno trovato che alcune interruzioni nei mitocondri, considerati come la centrale produttrice di energia cellulare, portano a interruzioni nella produzione di energia e nel funzionamento metabolico dei vasi sanguigni polmonari.

Altre ricerche su modelli animali hanno mostrato che l’Iscu, una critica proteina coinvolta nella formazione dell'impalcatura per il cluster ferro-zolfo, essenziali per il normale funzionamento dei mitocondri, può essere inibita dai microRNA, piccole molecole endogene che possono regolare l’espressione di diversi geni target.

Questa inibizione dell’Iscu può causare delle drammatiche conseguenze molecolari che probabilmente inducono allo sviluppo dell’ipertensione polmonare.

“Abbiamo dimostrato che le alterazioni dell'asse miR-210-Iscu 1/2 causano in vivo carenza di ferro-zolfo e promuovono l’ipertensione polmonare. Nelle cellule polmonari vascolari, e in particolare nell’endotelio, l'induzione di ipossia del miR-210 e la repressione dei target miR-210 Iscu 1/2 sottoregolava i livelli di Fe-S” hanno dichiarato gli autori.

Nel tessuto vascolare ed endoteliale colpito da ipertensione polmonare, sia nei topi che negli umani, il miR-210 era elevato ed era accompagnato dalla riduzione dell’ Iscu 1/2 e dell’integrità del Fe-S.

Nei topi, il miR-210 reprimeva l’Iscu 1/2 e promuoveva l’ipertensione polmonare, mentre la carenza di miR-210, indotta attraverso una via genetica/farmacologica o una via endoteliale specifica, mostrava un aumento dell’Iscu 1/2 in questi topi che erano anche resistenti ai fenotipi patologici Fe-S dipendenti e all’ipertensione polmonare. Analogamente all’ipossia o all’ove-respressione del miR-210, la riduzione dell’Iscu 1/2 promuoveva anche l’ipertensione polmonare.

Infine il test da sforzo cardiopolmonare in una donna, con due copie danneggiate del gene codificante per la proteina Iscu, rivelava una disfunzione vascolare polmonare indotta dall’esercizio fisico. "Questa è la prima osservazione della disfunzione vascolare polmonare conosciuta in una persona con deficit di Iscu e il suo caso aiuta a determinare un collegamento tra Iscu e ipertensione polonare” hanno detto gli autori.

“Quindi, guidato da cause acquisite (ipossia) o genetiche, l'asse di regolazione miR-210-Iscu1 / 2  è un cardine patogeno che causa una carenza di Fe-S e ipertensione polmonare” hanno concluso i ricercatori, suggerendo che questi risultati portano a vaste implicazioni per definire le origini metaboliche dell’ipertensione polmonare e di altre malattie metaboliche che condividono  simili caratteristiche e che probabilmente i ricercatori saranno in grado di prevenire la malattia o almeno di rallentarla.

Monica Guarini

White K. et al. Genetic and hypoxic alterations of the microRNA-210-ISCU1/2 axis promote iron-sulfur deficiency and pulmonaryhypertension. EMBO Mol Med. 2015 Mar 30. pii: e201404511. doi: 10.15252/emmm.201404511. [Epub ahead of print]
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