Ipertensione polmonare, risultati promettenti in Fase II per metil-bardoxolone

Pneumologia

Con un comunicato stampa, Reata Pharmaceuticals, azienda biofarmaceutica USA, ha reso noti i risultati positivi ad interim relativi alla fase di estensione dello studio di Phase 2 LARIAT, tuttora in corso, nel trattamento dell'ipertensione polmonare (PAH), grazie all'impiego di metil-bardoxolone, primo farmaco appartenente alla nuova classe degli "antioxidant inflammation modulator (AIM)

Con un comunicato stampa, Reata Pharmaceuticals, azienda biofarmaceutica USA, ha reso noti i risultati positivi ad interim relativi alla fase di estensione dello studio di Phase 2 LARIAT, tuttora in corso, nel trattamento dell'ipertensione polmonare (PAH), grazie all'impiego di metil-bardoxolone, primo farmaco appartenente alla nuova classe degli "antioxidant inflammation modulator (AIM).

Lo studio LARIAT ha l'obiettivo di determinare il range posologico del farmaco da raccomandare, di valutarne l'efficacia nel migliorare la distanza percorribile dai pazienti affetti da PAH, misurata al test della deambulazione a 6 minuti (6MWD), nonché di determinare l'effetto del farmaco nella PAH associata a malattia del tessuto connettivo, malattia polmonare interstiziale e ad altre cause sconosciute (sottogruppi di pazienti con PAH di grado 3 o di grado 5, secondo la classificazione OMS) dopo 16 settimane di trattamento.

Cosa è metil-bardoxolone e quale è il razionale d'impiego nell'ipertensione polmonare?
Come è noto, la PAH è una malattia rara, mortale e fortemente debilitante, che a livello mondiale  interessa circa 2,5 milioni di persone di cui 3mila nel nostro paese, soprattutto donne, ma nei soggetti di sesso maschile la patologia si presenta ancora più grave. Deriva da un costante restringimento nei vasi sanguigni che portano il sangue ai polmoni, che provoca una progressiva condizione di alta resistenza vascolare e quindi un aumento patologico e prolungato della pressione che, col tempo, porta il cuore a perdere  la sua capacità di pompare il sangue necessario ai polmoni.

Nonostante alcuni progressi terapeutici sostanziali, la PAH rimane una malattia ancora oggi incurabile e ad esito infausto.

Nei pazienti con PAH è documentabile l'attivazione di NF-B, che promuove infiammazione, rimodellamento e alterazioni della funzione mitocondriale.

Metil-bardoxolone è un AIM orale che funge da attivatore di Nrf2 e da soppressore di NF-kB. In questo modo, il farmaco promuove la respirazione mitocondriale e riduce sia i radicali liberi di ossigeno (ROS) che i processi infiammatori.

Studi condotti in modelli preclinici di PAH hanno documentato come l'attivazione genetica di Nrf2 riduca il rimodellamento arterioso e quello ventricolare destro, senza influenzare l'emodinamica sistemica.

Si ritiene che metil-bardoxolone possa avere un effetto benefico sulla PAH in quanto il miglioramento della funzione mitocondriale, reso possibile con la somministrazione del farmaco, potrebbe essere in grado di migliorare la funzione muscolare del ventricolo destro e quella muscolo-scheletrica, nonché di ottimizzare la capacità di esercizio (misurata con la distanza percorsa a piedi) al top delle terapie utilizzabili nel trattamento della PAH.

Quale era il disegno del trial e quali i risultati principali?
Lo studio LARIAT è un trial di Fase 2, in doppio cieco, randomizzato vs placebo, condotto negli USA, che ha reclutato pazienti con PAH appartenenti al Gruppo 1, secondo la classificazione OMS, già in terapia con 1-2 farmaci.

La prima parte dello studio si è proposta la valutazione, a 16 settimane, dello spettro di dosi del farmaco utili (da 2,5 a 20 mg/die) per osservare l'efficacia (miglioramento della distanza percorsa al 6MWT) e la sicurezza del trattamento.

A questa prima fase è seguita una seconda fase di estensione del trattamento, tuttora in corso (della quale sono stati resi noti i risultati a 16 settimane dal suo inizio).

I risultati della prima fase del trial (prime 16 settimane di trattamento) hanno documentato la capacità del farmaco di migliorare la distanza percorsa al test della deambulazione 6MWD (vs placebo e al top della terapie per la PAH pregresse), soprattutto al dosaggio più basso testato (2,5 mg/die) e in assenza di una chiara relazione dose-risposta.

I risultati ad interim della seconda fase del trial (ulteriori 16 settimane di trattamento) hanno documentato il sostanziale beneficio sostenuto del trattamento con l'AIM.

Non solo: i risultati a 32 settimane hanno mostrato che anche i pazienti con PAH associata a malattia del tessuto connettivo traevano beneficio dal trattamento con metil-bardoxolone.

Infine, per quanto riguarda la safety, il trattamento con metil-bardoxolone è risultato essere ben tollerato, come dimostrato dalla ridotta incidenza di eventi avversi nel corso della fase di estensione dello studio rispetto alle prime 16 settimane di trattamento.

Riassumendo
I dati fin qui disponibili depongono a favore del possibile impiego futuro dei metil-bardoxolone nella PAH.

Non per niente, la FDA statunitense ha concesso al farmaco in questione la designazione di farmaco orfano per il trattamento della PAH.

Il programma di studi clinici LARIAT prevede l'estensione della valutazione di efficacia di metil-bardoxolone nei pazienti con PAH e malattia polmonare interstiziale. Inoltre, l'azienda ha pianificato l'avvio di uno studio di fase III con il farmaco nel corso di quest'anno per valutare l'efficacia del trattamento nei pazienti con PAH associate a malattia del tessuto connettivo.

NC



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