Ipertensione polmonare, sul NEJM confermati benefici di approccio iniziale con tadalafil/ambrisentan

Pneumologia
Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare senza trattamento pregresso, una terapia di combinazione iniziale costituita da ambrisentan e tadalafil porta a un rischio significativamente inferiore di eventi clinici di scompenso rispetto al rischio determinato da una monoterapia con i due stessi principi attivi.

È la conclusione dello studio AMBITION, i cui risultati – presto esposti dettagliatamente all’ESC 2015 di Londra – sono stati appena pubblicati sul New England Journal of Medicine, con la prima firma di un ricercatore italiano, Nazzareno Galié, dell’Università di Bologna.

L’annuncio della pubblicazione dei risultati è stato dato in un comunicato GSK, in cui si sottolinea come lo studio di fase 3b/4 randomizzato e in doppio cieco AMBITION sia la prima ricerca di outcomes che mette a confronto sicurezza ed efficacia della terapia sperimentale di combinazione tra ambrisentan e tadalafil in confronto alla monoterapia di prima linea con i due farmaci in pazienti naive con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale II e III della scala OMS/NYHA.

Lo studio: metodi e risultati
In particolare, sono stati randomizzati 500 pazienti in 3 gruppi (in proporzione 2:1:1) per ricevere rispettivamente la combinazione dei due farmaci (n=253), la monoterapia con ambrisentan (n=126) o con tadalafil (n=121): il dosaggio variava da 5 a 10 mg unum/die con ambrisentan e da 20 a 40 mg unum/die con tadalafil. Lo studio AMBITION è stato sostenuto da GSK e Gilead, mentre Eli Lilly ha messo a disposizione il farmaco tadalafil per la ricerca.

L’endpoint primario dello studio era costituito dal tempo al primo evento clinico di scompenso, definito come intervallo tra la randomizzazione e la morte per ogni causa, la prima ospedalizzazione per peggioramento della patologie, la progressione di malattia o una risposta clinica insoddisfacente a lungo termine (gli eventi sono stati valutati da un comitato indipendente in cieco). I risultati preliminari dello studio AMBITION sono stati presentati per la prima volta al congresso dell’European Respiratory Society (ERS) del settembre 2014 e, come detto, verranno presto esposti nell’elaborazione definitiva all’ESC (European Society of Cardiology) di Londra.

Un evento endpoint primario si è verificato nel 18%, 34% e 28% dei partecipanti a questi gruppi, rispettivamente, e nel 31% del gruppo pool-monoterapia (i due gruppi in monoterapia raggruppati). L' hazard ratio per l'endpoint primario nel gruppo terapia di combinazione rispetto al gruppo pool-monoterapia si è attestato a 0,50 (p<0,001). Alla 24ma settimana, il gruppo terapia di combinazione ha avuto una maggiore riduzione rispetto al basale dei livelli di frammento N-terminale del propeptide natriuretico di tipo B rispetto al gruppo pool-monoterapia (cambiamento medio: -67,2% rispetto a -50,4%; p <0,001), come così come una più alta percentuale di pazienti con una risposta clinica soddisfacente (39% vs 29%; odds ratio, 1,56; p=0,03) e un maggiore miglioramento della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (variazione mediana dai valori: 48,98 m vs 23,80 m; p <0,001).

Il vantaggio di un inizio con trattamento combinato

«La terapia di combinazione è comunemente impiegata dai medici per il trattamento dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, ma gli studi prospettici sulla terapia di combinazione sono sempre stati pochi e limitati a un trattamento sequenziale di “aggiunta” di nuovi farmaci» afferma Murray Stewart, chief medical officer di GSK. «Questo ha portato a una carenza di evidenze su quando e come il trattamento di combinazione possa e debba essere impiegato». 

«Nonostante i trattamenti attuali» prosegue «la sopravvivenza mediana dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare è solo di 5-6 anni dal momento della diagnosi. Per questo lo studio AMBITION è stato disegnato per rispondere a una domanda importante: se anticipare trattamenti con differenti meccanismi d’azione può migliorare gli esiti dei pazienti che soffrono di questa rara patologia. I risultati dello studio rappresentano un significativo avanzamento delle evidenze e delle conoscenza in questa importante area terapeutica».

Gli eventi avversi che si sono verificati più frequentemente nel gruppo terapia di combinazione rispetto ai due gruppi in monoterapia hanno incluso edema periferico, mal di testa, congestione nasale, e anemia. Le richieste di aggiornamento del foglietto illustrativo di ambrisentan che comprendono i dati dello studio AMBITION sono in corso nell’Unione Europea, negli Usa e in altri Paesi.

I due principi attivi: ambrisentan e tadalafil

Ambrisentan, antagonista selettivo del recettore di tipo A dell’endotelina, e tadalafil, inibitore della fosfodiesterasi-5 (PDE-5), sono entrambi approvati nell’Unione Europea e in altri Paesi in monosomministrazione giornaliera per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (Gruppo 1 dell’OMS) nei pazienti con malattia sintomatica di classe funzionale II e III. GSK mette a disposizione ambrisentan con il nome commerciale di Volibris® fuori degli Usa e Gilead commercializza il farmaco con il nome Letairis® negli Usa. Ambrisentan ha avuto lo stato di farmaco organo per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare in Australia, Europa, Giappone, Corea e Usa. GSK ha anche un accordo di licenza esclusivo con Eli Lilly per la promozione di tadalafil nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (nome commerciale in Europa: Adcirca® in Europa).

La patologia
L’ipertensione arteriosa polmonare (Gruppo 1 dell’OMS) è una patologia debilitante caratterizzata dalla costrizione dei vasi sanguigni all’interno dei polmoni, con conseguente elevazione della pressione arteriosa nel circolo polmonare. Questa forma di ipertensione rende difficile la circolazione del sangue dal cuore ai polmoni dove avviene l’ossigenazione del sangue. I pazienti affetti da questa patologia accusano difficoltà di respiro (affanno) per lo sforzo cui è sottoposto il cuore per pompare sangue a fronte di questa pressione elevata: questo meccanismo porta quindi al decesso per insufficienza cardiaca. L’ipertensione arteriosa polmonare può presentarsi senza cause specifiche oppure può essere secondaria a diverse malattie quali patologie del sistema connettivo, difetti cardiaci congeniti, cirrosi epatica e infezione da virus HIV. La patologia interessa approssimativamente 200.000 persone in tutto il mondo.

Arturo Zenorini

Galiè N, Barberà JA, Frost AE, et al. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med, 2015 ;373(9):834-44.
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