«Per quanto i numeri non siano grandi, ancora in Italia qualcuno muore di tubercolosi (TB), ed è anche per questo che attendiamo con impazienza i nuovi farmaci in via di registrazione». Giovanni Battista Migliori, responsabile del Centro Collaborativo Oms afferente al Servizio di epidemiologia clinica delle malattie respiratorie del Dipartimento di medicina e riabilitazione cardiorespiratoria Istituto Scientifico di Tradate, Irccs Fondazione Maugeri, e da due mesi Segretario Generale della Società Europea per le Malattie Respiratorie (Ers),  si rivolge così alla platea di pneumologi ospedalieri  riunitisi a Verona nel congresso nazionale.

Ma cosa è cambiato nel mondo della tubercolosi del XXI secolo?
«Non ci sono, purtroppo novità da segnalare sul fronte dei vaccini: avremmo bisogno di un vaccino valido a livello di pre-esposizione, in grado di prevenire l’infezione e di un vaccino post-esposizione in grado di bloccare la riattivazione una volta che l’infezione sia avvenuta», ricorda lo specialista. «Ma ciò ancora non esiste, e abbiamo solo il vaccino BCG. Ma non abbiamo d’altronde neanche una sufficiente chiarezza di quello che accade a livello immunologico e di patogenesi». Molto si è fatto in termini di diagnostica e di ricerca sulle mutazioni causa di resistenza.

«Il sistema Gene-Xpert è in grado di dare risposte sul tipo di bacillo nel giro di 1,45 ore e determinare se questo bacillo sia resistente alla rifampicina, situazione considerata un proxy della multiresistenza», spiega Migliori. «Ma l’analizzatore è costoso e al momento sono pochi i centri che l’hanno a disposizione». Così si ricorre al test IGRA (Interferon-Gamma Releasing Assay), che non è privo di controversie.
«Si sta cercando di individuare sempre più precisamente dove si localizzino le mutazioni e come queste inlfuiscano sulla terapia», spiega Migliori.

Altri studi stanno cercando  la “firma biologica” del micobatterio. In particolare è stato evidenziato come microRNA circolanti nei liquidi corporei possano fungere da biomarcatori consentendo un metodo diagnostico di diverse malattie, TB inclusa, rapido, non invasivo, sensibile ed accurato. La diagnostica sta facendo significativi passi avanti.

«Il problema più grosso con cui tuttavia dobbiamo confrotarci è la multiresistenza ai farmaci (MDR)», sottolinea Migliori.« Dai dati a disposizione possiamo dire che un successo terapeutico si ottiene in media nel 64% dei casi MDR suscettibili a fluorochinolonici e iniettabili di seconda line, che però si limita al 40% quando ci si imbatta nei batteri cosiddetti ultra-resistenti (XDR). Questi ultimi hanno una maggior frequenza di recidiva (22%) e di mortalità (fino al 35%)». Sono stati isolati però ceppi che hanno una resistenza ancora superiore a XDR, e che comportano tassi di fallimento terapeutico più elevati con gli attuali farmaci e mortalità maggiore (fino a 50%). La ricerca farmacologica però non si è fermata e oggi vediamo i primi farmaci specifici per la TB. In particolare due prodotti si sono rivelati di elevata efficacia, bedaquilina e delanamid.

«Delanamid aggiunto a un regime terapeutico ottimizzato di background consente nei pazienti con ceppi MDR e XDR di ottenere un aumento della conversione batteriologica a 2 mesi importante, circa doppio rispetto al regime terapeutico standard (45,4% vs 29,6%)», riporta il neo segretario ERS. Ricadute molto positive sono state osservate anche sulla mortalità dato che un trattamento a lungo termine con questa molecola (6 mesi) è in grado di ridurre il tasso di mortalità all’1% rispetto all’8,9% dei  pazienti che assumono la molecola per un periodo inferiore a 2 mesi o che utilizzino il regime standard, con un profilo di sicurezza buono.

«Bedaquilina ha dimostrato di possedere una early bactericidal activity (EBA) a 2 settimane molto efficace soprattutto quando associata ad alcuni regimi come moxifloxacina e pirazinamide. La cosa interessante è che questi regimi hanno la possibilità di sostituire il regime standard», prosegue Migliori.

L’EMA ha diramato un comunicato in cui si annuncia l’autorizzazione alla commercializzazione di delanamid, una comunicazione importante perché permette di utilizzare questo preparato come quarto farmaco, punto spesso controverso nella terapia della TB. Vale la pena segnalare anche che bedaquilina è stata utilizzata per uso compassionevole in due casi con buoni risultati e che sono uscite delle linee guida che regolano questo tipo di utilizzo della nuova molecola come quarto farmaco.

«Ma un altro farmaco particolarmente interessante è anche meropenem, che ha dimostrato, quando aggiunto a un regime ottimizzato, una significativa efficacia nella conversione del diretto e della coltura a 90 giorni», riferisce lo specialista varesotto. Che aggiunge: «Esistono ovviamente dei caveat relativamente ai nuovi farmaci. Non sappiamo ancora se possano funzionare da soli, ma esiste la prospettiva di un regime unico che si sganci dalla logica del bacillo multiresistente verso sensibile, dato che non sarebbe più significativa la resistenza a rifampicina e isoniazide. Inoltre, potenzialmente, la durata del regime potrebbe essere più corta». Una caratteristica significativa dei nuovi farmaci è la mancanza di interazione con gli antiretrovirali, un aspetto molto importante nei pazienti con coinfezione da HIV specialmente nei paesi dove esiste una elevata prevalenza della doppia infezione. «Vorrei segnalare tuttavia che il 70% dei paesi europei non ha tutti i farmaci antitubercolari, che molti non hanno piani di sorveglianza e quindi di fatto non possono arginare la diffusione dei bacilli», sottolinea con disappunto Migliori.

«L’ERS ha investito molto in un progetto, il Consilium, che è uno strumento informatico di consulenza gratuito in cui ogni clinico può chiedere come gestire un caso qualora sia in difficoltà e ricevere in 24 ore la risposta da parte di esperti sempre disponibili. L’indirizzo del sito è www.tbconsilium.org». Un’iniziativa certamente lodevole, di utilità purtroppo limitata in quei paesi in cui mancano programmi nazionali specifici contro la Tb e strumenti adatti  a combattere l’infezione.

Danilo Ruggeri