Con un comunicato stampa, MannKind Corporation ha annunciato l’interruzione dello studio clinico di fase III ICoN-1 dopo la valutazione dei dati relativi ai primi 46 pazienti affetti da malattia polmonare da micobatteri non tubercolari (NTM). Nessuno di questi ha raggiunto la conversione colturale dell’espettorato, obiettivo principale dello studio. L’azienda continua comunque lo sviluppo di una nuova formulazione di clofazimina in polvere secca per inalazione (DPI).

Cosa sono le NTM
Gli NTM sono un gruppo di batteri naturalmente presenti nel nostro ambiente, compresa l’acqua e il suolo, che possono causare tosse, affaticamento, una riduzione della funzionalità polmonare e una scarsa qualità di vita, tra altri sintomi debilitanti. Sebbene la maggior parte delle persone sia esposta agli NTM quotidianamente, questi organismi generalmente non causano danni. Le persone con condizioni sottostanti come BPCO, asma e bronchiectasie hanno un rischio maggiore che gli NTM si stabiliscano nei polmoni, creando un’infezione e un progressivo peggioramento della funzionalità polmonare.

Esistono quasi 200 specie di NTM; la più comune è il MAC, che rappresenta circa l’80% di tutti i casi di malattia polmonare da NTM negli Stati Uniti.
Sebbene non tutti siano a rischio di contrarre un’infezione da NTM dovuta al MAC, per coloro che lo sono può causare gravi danni polmonari.

La malattia polmonare da NTM è più comune nelle donne di età superiore ai 65 anni. Si stima che nel 2022 la prevalenza della malattia da NTM sia superiore a 100.000 casi negli Stati Uniti e oltre 150.000 in Giappone. Circa il 15-20% dei pazienti con NTM presenta forme refrattarie. Il tasso di prevalenza degli NTM è in aumento a livello globale: solo negli Stati Uniti gli studi basati su dati amministrativi suggeriscono un incremento annuo del 7,5%.

Razionale d’impiego di clofazimina nelle NTM
La clofazimina è un antibiotico già noto per la sua attività contro NTM. MannKind ha sviluppato una formulazione inalatoria con l’obiettivo di aumentare l’esposizione diretta del farmaco alle vie respiratorie, migliorandone il profilo di efficacia e la tollerabilità rispetto all’assunzione sistemica.

L’assenza di efficacia osservata nello studio ICoN-1 sembra essere legata non alla molecola stessa, ma alla formulazione nebulizzata (MNKD-101), che potrebbe non aver garantito una corretta erogazione del dosaggio ai pazienti.

Disegno dello studio
Lo studio ICoN-1 era un trial multinazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato come studio registrativo di fase III. Includeva adulti con malattia polmonare da NTM refrattaria, trattati con clofazimina nebulizzata in aggiunta alla terapia standard oppure con placebo.

L’efficacia veniva valutata principalmente attraverso la conversione colturale dell’espettorato, definita dal riscontro di negatività per tre mesi consecutivi entro i primi sei mesi dall’inizio del trattamento, e attraverso il cambiamento della qualità di vita.
La sicurezza veniva monitorata da un comitato indipendente (DSMB).

Risultati
L’analisi dei pazienti che avevano completato la fase in doppio cieco ha mostrato che nessuno aveva ottenuto la conversione colturale sostenuta. Il DSMB ha raccomandato quindi l’interruzione dello studio per futilità, precisando che non erano emerse criticità di sicurezza.
Secondo MannKind, la mancata efficacia potrebbe essere dipesa da problemi tecnici nella preparazione e nell’utilizzo della formulazione nebulizzata MNKD-101. La corretta agitazione del flacone e la durata dell’aerosolizzazione sembrano influenzare significativamente la dose realmente somministrata; la variabilità nell'esecuzione di queste procedure potrebbe aver compromesso l’esposizione al farmaco.

Per quanto l’azienda avesse fornito istruzioni e training ripetuti ai centri coinvolti nello studio, resta il dubbio che la tecnica non sia stata applicata in modo uniforme.

Prossimi step
MannKind condurrà ora un’analisi approfondita dei dati dello studio, con particolare attenzione agli aspetti legati alla formulazione e alla somministrazione. Verranno inoltre valutati i dati farmacocinetici e gli esiti riportati dai pazienti, per chiarire ulteriormente il comportamento clinico del farmaco.

Parallelamente, l’azienda sta portando avanti lo sviluppo della nuova formulazione MNKD-102, una polvere secca inalatoria concepita per garantire una dose più prevedibile e ridurre al minimo la dipendenza dalla tecnica del paziente.
Questa formulazione ha completato la fase preclinica ed è in preparazione per l’avvio di uno studio di fase 1, grazie alla produzione dei lotti GMP. MannKind prevede di fornire aggiornamenti sui progressi del programma nel secondo trimestre del prossimo anno.

Fonte: comunicato stampa
 

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