Malattia polmonare interstiziale fibrosante non classificabile, Fda riconosce a pirfenidone lo status di "breakthrough therapy"

Pneumologia

La Fda ha recentemente riconosciuto a pirfenidone, farmaco gią impiegato nel trattamento della fibrosi polmonare idiopatica, lo status "breakthrough therapy" per il trattamento della malattia polmonare interstiziale fibrosante non classificabile.

La Fda ha recentemente riconosciuto a pirfenidone, farmaco già impiegato nel trattamento della fibrosi polmonare idiopatica, lo status breakthrough therapy per il trattamento della malattia polmonare interstiziale fibrosante non classificabile.

I farmaci che ricevono la designazione di “breakthrough Therapy” sono candidabili ad un’altra designazione da parte di Fda (“Fast Track Designation”), che prevede uno scambio di comunicazioni più frequente con l’ente regolatorio in merito al piano di sviluppo del farmaco, compresa la possibile inclusione al processo accelerato di Approvazione del farmaco, in caso di soddisfacimento di alcuni criteri considerati rilevanti.

La designazione di “breakthrough Therapy” è stata assegnata in base ai dati di uno studio attualmente in corso, che sta esaminando l'efficacia e la sicurezza del trattamento di pirfenidone per questa condizione, ampliando le possibilità di utilizzo della molecola nell'ampio spettro di manifestazioni racchiuse nella definizione ombrello di malattia polmonare interstiziale (ILD).

Lo studio, in estrema sintesi, ha documentato la capacità di pirfenidone di rallentare la progressione di malattia polmonare interstiziale fibrosante non classificabile e la sua efficacia a 24 settimane su un certo numero di parametri legati alla funzione polmonare, quali la FVC misurata ambulatorialmente.

Cenni sulla malattia polmonare interstiziale (ILD)
Le ILD rappresentano un ampio ed eterogeneo gruppo di malattie che si caratterizzano per la presenza di anomalie a carico dell’interstizio polmonare o degli alveoli, compresa la fibrosi.

I pazienti con ILD hanno difficoltà nello svolgimento delle attività quotidiane e si caratterizzano per la dispnea e la presenza di affaticamento. Le ILD potrebbero essere associate con l’esposizione ad alcuni agenti ambientali o, invece, essere conseguenza di un’altra condizione, come la malattia del tessuto connettivo; tuttavia, in molti casi, non è possibile stabilire una causa eziologica precisa, e questi pazienti ricevono diagnosi di polmonite interstiziale idiopatica.

Per quanto alcune ILD presentino un fenotipo progressivo fibrosante simile alla fibrosi polmonare idiopatica (IPF), la forma più comune di polmonite interstiziale idiopatica, la storia clinica delle altre ILD è soggetta a variazioni. La diagnosi di una specifica ILD, pertanto, riveste particolare importanza per identificare la strategia di gestione più appropriata del paziente e migliorare la prognosi.

Ad oggi, tuttavia, per ammissione stessa delle linee guida congiunte ATS/ERS per la diagnosi di polmonite interstiziale idiopatica, non è sempre possibile porre diagnosi finale di malattia. In questi casi, allora, si parla di ILD non classificabile.

La gestione dei pazienti con ILD comporta l’esistenza di due categorie: pazienti con IPF e pazienti con tutte le altre forme progressive di ILD fibrosante. Ad oggi, sono disponibili due farmaci anti-fibrotici per il trattamento della IPF – pirfenidone e nintedanib, che rallentano la progressione di malattia.

In assenza di evidenze cliniche in grado di guidare il trattamento di altre ILD fibrosanti (es: ILD non classificabili, polmoniti da ipersensibilizzazione, ILD associata a malattia del tessuto connettivo), le opzioni terapeutiche attuali si basano sul ricorso alla terapia immunosoppressiva, seguita da una valutazione della risposta al trattamento, oppure sul monitoraggio continuo dei pazienti senza ricorrere alla farmacoterapia.

Lo studio
Considerando le somiglianze tra IPF e le altre ILD con fenotipo progressivo fibrosante in termini meccanicistici e clinici, i ricercatori hanno ipotizzato un beneficio dei farmaci anti-fibrotici nei pazienti con ILD progressiva non classificabile, caratterizzata da fibrosi.

Di qui il nuovo trial multicentrico (70 Paesi coinvolti tra Europa, Australia, Canada e Israele) che si è proposto di valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento di pirfenidone (2.403 mg/die) vs. placebo in 253 pazienti adulti (18-85 anni) con ILD progressiva fibrosante non classificata, a 24 settimane dall’inizio della terapia assegnata dalla randomizzazione (schema 1:1).

I pazienti reclutati avevano una FVC percentuale predetta uguale o superiore al 45%, una capacità di diffusione di CO (DLco) percentuale uguale o superiore al 30%, una percentuale di fibrosi rilevata alla TAC >10% e una TAC pregressa ad risoluzione elevata, effettuata nei 12 mesi precedenti l’inizio dello studio.

I risultati
Lo studio di fase 2 in questione, pubblicato su Lancet Respiratory Medicine e presentato contemporaneamente nel corso del congresso della European Respiratory Society (ERS), tenutosi lo scorso anno a Madrid, ha documentato l'efficacia di pirfenidone su alcuni endpoint secondari.

Nello specifico, dallo studio è emerso che, a 24 settimane, nei pazienti trattati con pirfenidone:
- la variazione della FVC, misurata mediante spirometria ambulatoriale, era pari a 17,8 ml (rispetto a 113 ml nel gruppo placebo (differenza tra gruppi: 95.3 ml; IC95%=35,9-154,6: p=0,002)
- la probabilità di andare incontro ad un declino di FVC >5% (OR=0,42; IC95% =0,25-0,69; p=0,001) o >10% (OR=0,44; IC95%=0,23-0,84; p=0,011) erano inferiori
- la variazione del punteggio DLCO era minore (-0,7% vs. -2,5%)
- la distanza percorsa al test 6MWD era maggiore
- non vi erano differenze rispetto ai pazienti del gruppo placebo in relazione al sintomo “tosse”, alla dispnea e alla sopravvivenza libera da progressione di malattia.

Non è stato possibile, invece, trarre conclusioni certe relativamente all'endpoint primario dello studio (variazione media del valore predetto di FVC, ottenuta a 24 settimane dall’inizio dello studio rispetto alle condizioni iniziali, misurata mediante spirometria domiciliare giornaliera) per il riscontro di problemi di affidabilità delle letture spirometriche giornaliere ottenute con gli strumenti domiciliari utilizzati per la sua valutazione.

Informazioni su pirfenidone
Pirfenidone è un farmaco orale  indicato per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica approvato in più di 38 Paesi nel mondo. Il meccanismo di azione di Pirfenidone non è perfettamente noto, anche se si ritiene che interferisca con la produzione di TGFβ (Transforming Growth Factor Beta), una citochina coinvolta nel meccanismo di crescita cellulare, e con la sintesi del TNFα (Tumor Necrosis Factor Alfa), un’altra citochina coinvolta nel processo infiammatorio. Pirfenidone ha ottenuto la designazione di farmaco orfano ed è stato approvato per l’utilizzo in Europa nel 2011 nei pazienti con IPF da lieve a moderata e negli Stati Uniti ad ottobre 2014.

Roche ha acquisito InterMune e quindi pirfenidone nel settembre 2014, mentre ha acquisito  ben prima (nel 2009) Genentech, che ne cura la commercializzazione.

Nicola Casella

Riferimento bibliografico
Maher TM, et al "Pirfenidone in patients with unclassifiable progressive fibrosing interstitial lung disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 2 trial" Lancet Resp Med 2019; DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30341-8.
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