Malattia polmonare interstiziale fibrosante non classificabile, pirfenidone centra in parte obiettivi in fase 2. Studio su the Lancet #ERS2019

Pneumologia

Pubblicati sulla rivista The Lancet e presentati al congresso ERS i risultati di un trial di fase 2 che hanno documentato l'efficacia di pirfenidone in pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD) fibrosante non classificabile. Se alcune limitazioni intrinseche, legate al disegno dello studio e alla sua realizzazione, non hanno permesso di valutare con affidabilità sufficiente l'outcome primario previsto dal protocollo, il trial in questione ha dimostrato la capacità di pirfenidone di rallentare il declino della funzione polmonare (misurato con la FVC) rispetto ai pazienti del gruppo placebo.

In concomitanza con i lavori dell’edizione 2019 del congresso ERS (European Respiratory Society), tenutosi a Madrid, sono stati pubblicati sulla rivista The Lancet i risultati di un trial clinico di fase 2 che hanno documentato l’efficacia di pirfenidone, farmaco anti-fibrotico, in pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD) fibrosante non classificabile.
Se alcune limitazioni intrinseche, legate al disegno dello studio e alla sua realizzazione, non hanno permesso di valutare con affidabilità sufficiente l’outcome primario previsto dal protocollo, il trial in questione ha dimostrato la capacità di pirfenidone di rallentare il declino della funzione polmonare (misurato con la FVC) rispetto ai pazienti del gruppo placebo.

Cenni sulla malattia polmonare interstiziale (ILD) 
Le ILD rappresentano un ampio ed eterogeneo gruppo di malattie che si caratterizzano per la presenza di anomalie a carico dell’interstizio polmonare o degli alveoli, compresa la fibrosi.

I pazienti con ILD hanno difficoltà nello svolgimento delle attività quotidiane e si caratterizzano per la dispnea e la presenza di affaticamento. Le ILD potrebbero essere associate con l’esposizione ad alcuni agenti ambientali o, invece, essere conseguenza di un’altra condizione, come la malattia del tessuto connettivo; tuttavia, in molti casi, non è possibile stabilire una causa eziologica precisa, e questi pazienti ricevono diagnosi di polmonite interstiziale idiopatica.

Per quanto alcune ILD presentino un fenotipo progressivo fibrosante simile alla fibrosi polmonare idiopatica (IPF), la forma più comune di polmonite interstiziale idiopatica, la storia clinica delle altre ILD è soggetta a variazioni. La diagnosi di una specifica ILD, pertanto, riveste particolare importanza per identificare la strategia di gestione più appropriata del paziente e migliorare la prognosi.
Ad oggi, tuttavia, per ammissione stessa delle linee guida congiunte ATS/ERS per la diagnosi di polmonite interstiziale idiopatica, non è sempre possibile porre diagnosi finale di malattia. In questi casi, allora, si parla di ILD non classificabile.

La gestione dei pazienti con ILD comporta l’esistenza di due categorie: pazienti con IPF e pazienti con tutte le altre forme progressive di ILD fibrosante. Ad oggi, sono disponibili due farmaci anti-fibrotici per il trattamento della IPF – pirfenidone e nintedanib, che rallentano la progressione di malattia.

In assenza di evidenze cliniche in grado di guidare il trattamento di altre ILD fibrosanti (es: ILD non classificabili, polmoniti da ipersensibilizzazione, ILD associata a malattia del tessuto connettivo), le opzioni terapeutiche attuali si basano sul ricorso alla terapia immunosoppressiva, seguita da una valutazione della risposta al trattamento, oppure sul monitoraggio continuo dei pazienti senza ricorrere alla farmacoterapia.

Razionale e obiettivi dello studio
Per quanto queste opzioni di trattamento possano essere utilizzabili nella pratica clinica, ad oggi non esistono farmaci approvati specificamente per la ILD non classificabile.

Considerando le somiglianze tra IPF e le altre ILD con fenotipo progressivo fibrosante in termini meccanicistici e clinici, i ricercatori hanno ipotizzato un beneficio dei farmaci anti-fibrotici nei pazienti con ILD progressiva non classificabile, caratterizzata da fibrosi. Di qui il nuovo trial multicentrico (70 Paesi coinvolti tra Europa, Australia, Canada e Israele) che si è proposto di valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento di pirfenidone (2.403 mg/die) vs. placebo in 253 pazienti adulti (18-85 anni) con ILD progressiva fibrosante non classificata, a 24 settimane dall’inizio della terapia assegnata dalla randomizzazione (schema 1:1). I pazienti reclutati avevano una FVC percentuale predetta uguale o superiore al 45%, una capacità di diffusione di CO (DLco) percentuale uguale o superiore al 30%, una percentuale di fibrosi rilevata alla TAC >10% e una TAC pregressa ad risoluzione elevata, effettuata nei 12 mesi precedenti l’inizio dello studio.

Problemi legati con la valutazione dell’endpoint primario 
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla variazione media del valore predetto di FVC, ottenuta a 24 settimane dall’inizio dello studio rispetto alle condizioni iniziali, misurata mediante spirometria domiciliare giornaliera.

Tuttavia, l’affidabilità delle letture spirometriche giornaliere ottenute con strumenti domiciliari per la valutazione dell’endpoint primario ha creato problemi sin dall’inizio dello studio. Si riteneva che un incremento delle lettura totali di FVC potesse compensare i problemi da scarsa precisione delle letture con questi device, ma ciò non è avvenuto, invalidando la valuazione di questo endpoint principale.

Risultati positivi del pirfenidone su alcuni endpoint secondari 
Nutrita la schiera di endpoint secondari considerati. Tra questi vi erano:
- La variazione di FVC percentuale predetta, misurata mediante spirometria ambulatoriale
- La proporzione di pazienti con un declino percentuale (assoluto o relativo) della percentuale FVC percentuale predetta (>5% o >10%), valutata mediante spirometria ambulatoriale
- La variazione della percentuale predetta di DLco,
- La variazione della distanza percorsa al test della deambulazione (6MWD)
- La variazione del punteggio UCLD-SOBQ (University of California San Diego-Shortness of Breath Questionnaire) per la valutazione della dispnea
- La variazione del punteggio VAS relativo al sintomo “tosse”
- La variazione del punteggio totale e dei punteggi secondati al questionario SGRQ legato alla qualità della vita

Dallo studio è emerso che, a 24 settimane, nei pazienti trattati con pirfenidone:
- La variazione della FVC, misurata mediante spirometria ambulatoriale, era pari a 17,8 ml (rispetto a 113 ml nel gruppo placebo (differenza tra gruppi: 95.3 ml; IC95%=35,9-154,6: p=0,002)
- Le probabilità di andare incontro ad un declino di FVC >5% (OR=0,42; IC95% =0,25-0,69; p=0,001) o >10% (OR=0,44; IC95%=0,23-0,84; p=0,011) erano inferiori
- La variazione del punteggio DLCO era minore (-0,7% vs. -2,5%)
- La distanza percorsa al test 6MWD era maggiore
- Non vi erano differenze rispetto ai pazienti del gruppo placebo in relazione al sintomo “tosse”, alla dispnea e alla sopravvivenza libera da progressione di malatti

Risultati di safety incoraggianti
E’ stata riscontrata una sostanziale sovrapponibilità tra i due gruppi in studio: sono stati documentati 120 eventi avversi, legati al trattamento, in 120 pazienti (94%) su 127 pazienti trattati con pirfenidone e in 101 pazienti (81%) su 124 del gruppo placebo.

Eventi avversi seri legati alla terapia, invece, sono stati riferiti in 18 pazienti (14%) del gruppo pirfenidone e in 20 pazienti (16%) del gruppo placebo,
Tra gli eventi avversi più frequentemente documentati vi sono stati i disturbi a carico dell’apparato gastrointestinale (60 vs. 32), la fatigue (16 vs. 12) e i rash cutanei (13 vs. 9).

I commenti allo studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato la novità dello studio, il primo trial controllato e randomizzato ad aver reclutato esclusivamente pazienti con ILD non classificabile, una condizione attualmente orfana di farmaci specifici approvati.

I risultati di questo studio, pertanto, sono importanti per il trattamento di questi pazienti, un quanto pirfenidone è risultato associato a benefici sulla funzione polmonare e la capacità all’esercizio rispetto al placebo dopo 24 settimane di trattamento. Ciò incoraggia l’implementazione di nuovi studi che valutino l’impatto dei questo farmaco anti-fibrotico in questa popolazione di pazienti nel lungo termine.

Il trial, però, ha sollevato forti perplessità e interrogativi sul ricorso in prima battura alla spirometria domiciliare per il disegno dei prossimi trial clinici: di qui la necessità di approfondire il tema dell’impiego di questa tecnica come misura di outcome primario.

Nicola Casella

Bibliografia
Maher TM, et al "Pirfenidone in patients with unclassifiable progressive fibrosing interstitial lung disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 2 trial" Lancet Resp Med 2019; DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30341-8.
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