Malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive, nintedanib centra l'end point. Studio sul Nejm. #ERS2019

Pneumologia

Nintedanib, un farmaco approvato per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica, rallenta il declino della funzione polmonare in pazienti con un'ampia gamma di malattie polmonari fibrosanti progressive. Presentati al Congresso Ers a Madrid pubblicati sul New England Journal of Medicine, i risultati dello studio di fase III INBUILD indicano che le decine di diverse forme di fibrosi polmonare interstiziale possono condividere meccanismi cicatriziali simili nonostante le diverse cause e modelli e che nintedanib può essere di giovamento a questi pazienti.

Nintedanib, un farmaco approvato per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica, rallenta il declino della funzione polmonare in pazienti con un'ampia gamma di malattie polmonari fibrosanti progressive. Presentati al Congresso Ers a Madrid pubblicati sul New England Journal of Medicine, i risultati dello studio di fase III INBUILD indicano che le decine di diverse forme di fibrosi polmonare interstiziale possono condividere meccanismi cicatriziali simili nonostante le diverse cause e modelli e che nintedanib può essere di giovamento a questi pazienti.

Nel trial, intedanib ha rallentato del 57 per cento il declino della funzionalità polmonare, misurato come tasso annuo di declino della capacità vitale forzata (FVC)[a], sull’intera popolazione dello studio INBUILD, un trial a 52 settimane, condotto in pazienti con diverse malattie interstiziali polmonari fibrosanti (ILD), con segni di progressione della malattia.

Le malattie interstiziali polmonari fibrosanti comprendono, tra le altre, la polmonite da ipersensibilità cronica, malattie interstiziali polmonari fibrosanti, associate a malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide e la sclerosi sistemica, malattie interstiziali polmonari fibrosanti associate a malattia mista del tessuto connettivo, sarcoidosi e forme idiopatiche di polmoniti interstiziali, come la polmonite interstiziale aspecifica e polmoniti interstiziali idiopatiche non classificate.

Nintedanib ha dimostrato di rallentare la progressione delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti indipendentemente dal pattern fibrotico riscontrato agli strumenti di diagnostica per immagini all’indagine toracica. Il profilo di sicurezza è stato in linea con quello riscontrato in precedenti studi condotti su nintedanib in malattie interstiziali polmonari fibrosanti e l’evento avverso più comune è stata la diarrea.

Informazioni sullo studio e sui suoi risultati
INBUILD è il primo studio clinico nell’ambito delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti a raggruppare i pazienti sulla base del comportamento clinico della loro patologia anziché della diagnosi clinica primaria.

Le malattie interstiziali polmonari fibrosanti comprendono un nutrito gruppo di oltre 200 patologie, che comportano il rischio di fibrosi polmonare, ossia la formazione irreversibile di tessuto cicatriziale a livello polmonare, che compromette la funzionalità dei polmoni.

I pazienti con malattie interstiziali polmonari possono sviluppare un fenotipo progressivo che causa fibrosi polmonare e comporta il declino della funzionalità respiratoria, il deterioramento della qualità di vita e mortalità precoce analogamente a quanto si osserva nella fibrosi polmonare idiopatica, la forma più frequente di polmonite interstiziale idiopatica. I sintomi e il decorso delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive sono simili indipendentemente dalla patologia sottostante.

Nello studio INBUILD nintedanib ha rallentato il declino della funzionalità polmonare del 57% nella popolazione complessiva allo studio, con un tasso annuo corretto di declino su 52 settimane di FVC -80,8 mL/anno rispetto a -187,8 mL/anno per il placebo (differenza di 107,0 mL/anno 5; p<0,001).1 Nintedanib ha dimostrato omogeneità di effetti sul declino della funzionalità polmonare nei pazienti che alla TAC ad alta risoluzione presentavano pattern di polmonite interstiziale comune (pattern UIP) o altri pattern fibrotici.  L’evento avverso più comune è stata la diarrea, riferita rispettivamente nel 66,9% e nel 23,9% dei pazienti trattati con nintedanib, e in quelli che hanno ricevuto il placebo.

Il profilo di sicurezza osservato in INBUILD è stato in linea con quello riscontrato in precedenza in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica o con malattia interstiziale polmonare fibrosante, associata a sclerosi sistemica trattati con nintedanib.

Implicazioni per chi soffre, e per chi si occupa di malattie interstiziali polmonari fibrosanti
“La fibrosi polmonare progressiva, associata a un’ampia gamma di patologie, può avere un impatto devastante sui pazienti. Eppure, eccetto che per la fibrosi polmonare idiopatica e per la malattia interstiziale polmonare fibrosante associata a sclerosi sistemica, per la quale è stata recentemente approvata negli Stati Uniti un’opzione terapeutica, non esistono farmaci approvati per il trattamento delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive - ha spiegato Kevin Flaherty, Professore di Medicina della Divisione di Pneumologia e Terapia intensiva respiratoria dell’Università del Michigan di Ann Arbor, e principale sperimentatore dello studio INBUILD - I risultati di INBUILD dimostrano, per la prima volta, che nintedanib è capace di rallentare il declino di funzionalità polmonare in un’ampia gamma di malattie interstiziali polmonari fibrosanti e confermano i benefici del farmaco in pazienti che manifestano il fenotipo progressivo in queste malattie”.

Lo studio INBUILD
INBUILD è uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, con controllo a placebo, condotto presso 153 centri in 15 Paesi. Lo studio ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di nintedanib (150 mg, 2 volte/die) su 52 settimane, in pazienti con malattia interstiziale polmonare fibrosante progressiva. I criteri di inclusione dei pazienti sono stati: età ≥ 18 anni, diagnosi medica di malattia interstiziale polmonare, diversa da fibrosi polmonare idiopatica, e caratteristiche di malattia fibrosante di estensione >10% alla TAC ad alta risoluzione (HRCT).
I pazienti dovevano, inoltre, soddisfare i criteri di progressione della malattia interstiziale polmonare fibrosante nei 24 mesi prima dello screening, valutata sulla base del declino di FVC, degli aumentati cambiamenti fibrotici evidenziati alle tecniche di diagnostica per immagini, o del peggioramento dei sintomi, nonostante il trattamento con i farmaci comunemente usati nella pratica clinica per trattare le malattie interstiziali polmonari.

Nello studio sono stati arruolati in totale 663 pazienti, dei quali 412 (62,1%) presentavano pattern di polmonite interstiziale comune (pattern UIP) alla TAC ad alta risoluzione. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere nintedanib 150 mg due volte/die per via orale o placebo. L’endpoint primario dello studio era il tasso annuo di declino della FVC (mL/anno) valutato su 52 settimane.

La FVC (capacità vitale forzata) rappresenta la quantità di aria che viene espirata in un’espirazione forzata, dopo un’inspirazione molto profonda, e misura la funzionalità polmonare. Quest’ultima si deteriora in modo progressivo e irreversibile, a mano a mano che la fibrosi avanza. I principali endpoint secondari dello studio erano la variazione assoluta rispetto al basale del punteggio totale per il questionario King’s Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD) alla settimana 52, il tempo intercorso fino alla prima esacerbazione acuta della malattia interstiziale polmonare o mortalità su 52 settimane, e il tempo intercorso sino alla mortalità su 52 settimane. Con esacerbazione acuta si intende un improvviso deterioramento, clinicamente significativo, della funzionalità respiratoria, in molti casi di causa ignota, che ha ripercussioni negative sul decorso della malattia e spesso porta alla mortalità.

Le malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive
I sintomi e il decorso delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive sono simili indipendentemente dalla patologia sottostante.4 Si ha perdita accelerata di funzionalità polmonare, deterioramento della qualità di vita e la malattia è associata a prognosi sfavorevole.

La fibrosi polmonare progressiva comporta una perdita irreversibile di funzionalità dei polmoni ed è associata ad elevata morbilità e mortalità. Mediamente il 18-32% dei pazienti con malattia interstiziale polmonare può sviluppare fibrosi polmonare progressiva. Le malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive comprendono un’ampia gamma di patologie tra cui polmonite da ipersensibilità, sarcoidosi, malattie interstiziali polmonari fibrosanti associate a malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide e la sclerosi sistemica, malattie interstiziali polmonari fibrosanti associate a malattia mista del tessuto connettivo, polmonite interstiziale idiopatica aspecifica e polmoniti interstiziali idiopatiche non classificate.

 I pazienti con malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive rappresentano una popolazione trascurata di pazienti per i quali non esistono opzioni terapeutiche approvate capaci di influenzare efficacemente il decorso della loro patologia interstiziale polmonare. La terapia delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive rappresenta, pertanto, oggi una sfida da vincere, che richiede un approccio interdisciplinare, che coinvolga soprattutto pneumologi e reumatologi.
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