Mepolizumab, un possibile nuovo trattamento per alcune forme di BPCO?

In contemporanea con la pubblicazione dei risultati sulla rivista NEJM relativi ai due trial clinici di Fase III METREX e METREO sul possibile impiego di mepolizumab, inibitore di IL-5, nel trattamento delle forme eosinofiliche di BPCO (1), sono stati presentati al congresso ERS i risultati relativi all'ultimo dei due studi sopra menzionati. Come č noto, il farmaco č giā stato studiato nell'asma ed č giā disponibile nel nostro Paese per il trattamento delle forme gravi eosinofiliche di questa malattia.

In contemporanea con la pubblicazione dei risultati sulla rivista NEJM relativi ai due trial clinici di Fase III METREX e METREO sul possibile impiego di mepolizumab, inibitore di IL-5, nel trattamento delle forme eosinofiliche di BPCO (1), sono stati presentati al congresso ERS i risultati relativi all’ultimo dei due studi sopra menzionati.
I risultati, tuttavia, necessitano di conferme perché in parte contrastanti: se, infatti, nello studio METREX, il tasso annuale di esacerbazioni moderate-severe è risultato significativamente più basso bel gruppo trattato con l’inibitore di IL-5 rispetto al gruppo placebo, i risultati di METREO, invece, non hanno documentato differenze significative dei tassi di esacerbazioni tra due regimi posologici diversi del farmaco e il gruppo placebo.
Come è noto, il farmaco è già stato studiato nell’asma ed è già disponibile nel nostro Paese per il trattamento delle forme gravi eosinofiliche di questa malattia.
Razionale degli studi
Nei pazienti con esacerbazioni frequenti di BPCO, le linee guida di trattamento raccomandano l’utilizzo come terapia di mantenimento di ICS, LABA e LAMA (2).
Ciò nonostante, quasi il 40% dei pazienti trattati va incontro ad esacerbazioni di malattia, nonostante i trattamenti sopra indicati (3).
E’ stato osservato che una percentuale analoga di pazienti (il 40%) con BPCO si caratterizza per il fenotipo eosinofilo, definito da una conta ematica di eosinofili ≥ 150-200 cellule/µl/≥2% (4,5), che si associa al rischio di esacerbazione.
Mepolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro IL-5 in grado di ridurre la conta di eosinifili nel sangue. L’obiettivo degli studi METREX e METREO è stato pertanto quello di verificare un possibile beneficio di questo trattamento in pazienti affetti da BPCO con fenotipo eosinofilo.
Disegno degli studi
Gli studi METREX e METREO sono due trial clinici randomizzati di fase 3, randomizzati vs. placebo, in doppio cieco, per gruppi paralleli, che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con mepolizumab rispetto al placebo come terapia add-on alla terapia tripla (ICS/LABA/LAMA) in pazienti con BPCO con fenotipo eosinofilico e con storia di esacebazioni moderate-severe.
I pazienti inclusi nei 2 studi, oltre ad avere una storia di esacerbazioni frequenti, nonostante il trattamento con la terapia tripla, ed erano quasi tutti classificabili nello stadio D (pazienti con malattia molto avanzata), in base alla linee guida GOLD.
Il farmaco è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea a cadenza mensile per un anno in entrambi gli studi.
Nello studio METREX, è stato testato un solo dosaggio (100 mg) mentre nel METREO è stato valutato anche un dosaggio maggiore del farmaco (300 mg).
Risultati principali
L’endpoint primario del tasso di esacerbazioni moderate/severe è stato raggiunto con mepolizumab
Nel complesso, i pazienti affetti da BPCO con conta eosinofilica  >150 cells/µL all’ingresso nei due trial o >300 cells/µL nel corso dell’anno precedente l’inizio del trattamento con 100 mg di mepolizumab hanno mostrato una riduzione consistente dell’endpoint primario del tasso annuale di esacerbazioni moderate/severe.
Nello specifico, però, la riduzione della frequenza delle esacerbazioni è risultata statisticamente significativa nello studio METREX (18%; p=0,036 dopo aggiustamento dati) ma non nello studio METREO (20%; p=0,068 dopo aggiustamento dati).
Una percentuale elevata di eosinofili nel sangue predice la risposta al trattamento
Una metanalisi pre-specificata, che ha messo in pool i dati relativi ai due studi, ha valutato l’associazione esistente tra la conta degli eosinofili nel sangue e la risposta al trattamento.
I risultati di quest’ultima hanno mostrato che la riduzione dei tassi di esacerbazione cresceva all’aumentare della conta di eosinofili, a suggerire la rilevanza di questa popolazione cellulare come biomarker in grado di agevolare l’identificazione dei pazienti con maggiori probabilità di risposta a mepolizumab (fig.1).
Inoltre, nello studio METREX, i pazienti con conta di eosinofili del sangue inferiore a 150 cellule/µL all’inizio dello studio (pazienti con BPCO non eosinofilica) non hanno tratto giovamento dal trattamento con l’inibitore di IL-5.
Il dosaggio di mepolizumab più elevato non apporta ulteriori vantaggi rispetto al dosaggio inferiore
Lo studio METREO non è stato in grado di documentare un maggior effetto del trattamento con mepolizumab al dosaggio di 300 mg
Endpoint secondari
Quanto al tempo alla prima esacerbazione moderata-severa, nello studio METREX, si è avuto un incremento che ha raggiunto la significatività statistica nello studio METREX ma non nello studio METREO.
Non sono state documentate, invece, differenze significative tra il trattamento attivo (ad entrambi i dosaggi) e il placebo in merito al tasso annuale di esacerbazioni necessitanti di visita in Medicina d’Urgenza e/o ospedalizzazione, come pure in merito alla qualità della vita legata allo stato di salute (valutata mediante il St. George’s Respiratory Questionnaire).
Dati di safety
Dalla rassegna dei dati sulla sicurezza d’impiego del farmaco nei due studi recensiti nella pubblicazione del NEJM non sono emersi nuovi segnali di safety. La proporzione di pazienti che ha sperimentato eventi avversi (AE) e AE seri è risultata sovrapponibile tra i gruppi di trattamento attivo e il gruppo placebo.
Implicazioni degli studi
“I risultati dei due stati, presi in pool, relativi al dosaggio più basso di mepolizumab e associati a conte eosinofiliche più elevate, sembrano confermare il ruolo degli eosinofili in almeno un sottogruppo di pazienti con esacerbazioni di BPCO – ha dichiarato alla fine della presentazione dei dati dello studio METREO al congresso il prof. Sciurba, responsabile della conduzione di uno dei due studi pubblicati sul NEJM”.
Va peraltro ricordato che i farmaci anti-IL5 sono utilizzati con successo per l’infiammazione TH2, che è molto importante nell’asma ma meno importante per la BPCO, eccezion fatta per alcune popolazioni con ovelapping di asma/BPCO o quelli con livelli elevati di eosinofili nel sangue (6).
Di questo si dovrà tener conto nella prosecuzione degli studi sulla fenotipizzazione dei pazienti che potrebbero trarre maggior beneficio da questo trattamento.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Pavord ID et al.  Mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2017 Sep 11. doi: 10.1056/NEJMoa1708208. [Epub ahead of print]
Leggi
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708208

2) AAVV. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report: GOLD Executive Summary. Eur Respir J. 2017 Jun 22;49(6). pii: 1750214. doi: 10.1183/13993003.50214-2017. Print 2017 Jun.
Leggi
http://erj.ersjournals.com/content/49/6/1750214.long

3) Vestbo J et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2017 May 13;389(10082):1919-1929.
Leggi
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)30188-5/fulltext

4) Brightling CE et al. Sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2000 Oct 28;356(9240):1480-5.
Leggi
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(00)02872-5/fulltext

5) Eosinophilic inflammation in COPD: prevalence and clinical characteristics. Eur Respir J. 2014 Dec;44(6):1697-700. 
Leggi
http://erj.ersjournals.com/content/44/6/1697.long

6)https://www.pharmastar.it/news/pneumo/asma-e-bpco-sono-efficaci-i-nuovi-agenti-terapeutici-aventi-come-target-i-mediatori-di-infiammazione-20114