Micobatteri non tubercolari (NTM): conferme di efficacia in Fase 3 per amikacina liposomiale inalatoria (LAI)

In pazienti con malattia polmonare sostenuta da un micobatterio non tubercolare (Mycobacterium Avium Complex - MAC) refrattario alla terapia consigliata dalle linee guida, il trattamento con amikacina liposomiale in sospensione inalatoria (LAI), in aggiunta alla terapia standard, aumenta il tasso di sieroconversione colturale a 6 mesi (endpoint primario di efficacia). Questi i risultati preliminari del trial di Fase 3 CONVERT, resi noti dall'azienda produttrice della nuova formulazione di amikacina,in ragione dei quali l'azienda ha reso nota l'intenzione di accelerare il processo di approvazione di LAI negli USA.

Con un comunicato stampa, Ismed ha reso noti i risultati relativi all'outcome primario del trial di Fase 3 CONVERT sull'impiego di amikacina liposomiale in sospensione inalatoria (LAI) in pazienti adulti affetti da malattia polmonare sostenuta da un micobatterio non tubercolare (Mycobacterium Avium Complex – MAC) refrattario alla terapia consigliata dalle linee guida.

Il trattamento con LAI, si legge nel comunicato, in aggiunta alla terapia consigliata dalle linee guida, ha portato al soddisfacimento dell'endpoint primario della sieroconversione colturale a 6 mesi, un risultati significativo sia dal punto vista clinico che statistico. 

Alla luce di questi risultati, Insmed ha reso nota l'intenzione di accelerare il processo di approvazione di LAI negli USA, che sarà oggetto di valutazione scientifica da parte della Divisione dei prodotti anti-infettivi.

L'ente regolatorio statunitense ha già assegnato in precedenza a questo prodotto la designazione di “breaktrough therapy'” (“terapia fortemente innovativa”) (1) e lo status “fast track” (2) nonché la definizione di “prodotto qualificato per il trattamento di malattie infettive”  (QIDP) sulla base del Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) Act (3).

Informazioni sulla malattia polmonare sostenuta da NTM
Le malattie polmonari sostenute da micobatteri non tubercolari (NTM) rappresentano delle condizioni cliniche non contagiose, a trasmissione ambientale, sostenute da altre specie micobatteriche rispetto all'agente eziologico della TBC.

Per quanto rare, la loro prevalenza è data in crescita a livello globale, insieme a tassi crescenti di morbi- mortalità. I pazienti affetti da malattia polmonare sostenuta da NTM posso sperimentare una moltitudine di sintomi come febbre, perdita di peso, tosse, inappetenza, sudorazione notturna, sangue nell'espettorato e astenia. E' frequente in questi pazienti la necessità di ricorrere a lunghe degenze ospedaliere per gestire la malattia. Ad oggi, non risultano disponibili informazioni sull'approvazione di terapie inalatorie specificamente indicate per la malattia polmonare sostenuta da NTM causata da MAC negli USA, in Giappone o in Europa. Le linee guida attuali sulla gestione di questa condizione si basano sul ricorso a molteplici cocktail terapeutici non approvati per il trattamento specifico di queste infezioni, che possono essere utilizzati anche per più di 2 anni.

Come è già stato detto primo, la prevalenza di malattia attribuibile a NTM è data in crescita da più di due decenni. In uno studio di dutata decennale (1997-2007) è stato osservato che la prevalenza di NTM negli USA è cresciuta approssimativamente dell'8% ogni anno e che nei pazienti ultra65enni con malattia sostenuta da NTM che hanno usufruito del programma di assistenza sanitaria USA Medicare la mortalità è cresciuta del 40% rispetto ai coetanei non affetti dalla patologia.

Negli USA si stima che il prossimo anno un numero di soggetti compreso tra 75.000 e 105.000 sarà oggetto di diagnosi di malattia sostenuta da NTM. Di questi, 40.000-50.000 verranno trattati per questa condizione causata da MAC (e 10.000-15.000 risulteranno refrattari al trattamento prescritto).

Secondo stime europee, invece, si ipotizza che il prossimo anno, in 5 paesi europei (Francia, Germania, Italia, Spagna e UK) si conteranno 14.000 pazienti con diagnosi di malattia polmonare sostenuta da NTM. DI questi, 4,400 verranno sottoposti a trattamento per la malattia e 1.400 di questi risulteranno refrattari al trattamento.

Informazioni su amikacina liposomiale per inalazione (LAI)
L'amikacina liposomiale per inalazione (LAI) rappresenta una nuova formulazione inalatoria in monosomministrazione giornaliera, studiata e attualmente in corso di sviluppo clinico per il trattamento di pazienti adulti con malattia polmonare sostenuta da MAC.

Rappresenta un passo in avanti rispetto alla soluzione di amikacina per la somministrazione parenterale (dotata di efficacia contro un'ampia varietà di NTM ma il cui impiego è limitato sia dalla necessità di ricorrere alla somministrazione endovena che dalla sua tossicità – renale e all'udito). A ciò si aggiungono problemi di delivery del farmaco, legati alla scarsa penetrazione all'interno dell'organismo.

La tecnologia proprietaria di Insmed per la veicolazione polmonare del farmaco mediante liposomi fa sì che quando l'amikacina è inalata, raggiunge livelli sufficienti di uptake intracellulare da parte dei macrofagi polmonati infettati da NTM. Questa metodica prolunga il rilascio di amikacina a livello polmonare e minimizza i problemi da esposizione sistemica riducendo la tossicità.

Informazioni sul trial CONVERT
Lo studio CONVERT è un trial randomizzato internazionale di fase III, in aperto, allestito allo scopo di confermare i risultati di sieroconversione colturale già ottenuti in un precedente studio di Fase II sull'impiego di LAI in pazienti con malattia polmonare da MAC refrattaria ai trattamenti standard.

Lo studio, condotto in 125 siti dislocati in 18 paesi, aveva come endpoint primario di efficacia la proporzione di pazienti che raggiungevano la sieroconversione colturale a 6 mesi dopo trattamento con terapia stanrdard (con o senza LAI, in base alla randomizzazione).

Ad oggi sono noti i risultati relativi a questa prima fase. Nel frattempo, i pazienti che hanno soddisfatto l'endpoint primario di efficacia a 6 mesi sono entrati in una fase successiva dello studio, della durata di 12 mesi dalla sieroconversione dell'espettorato. Quelli che non hanno raggiunto l'obiettivo, invece, hanno avuto la possibilità di essere reclutati in un nuovo studio a braccio singolo, in aperto, che prevede la somministrazione di LAI, in aggiunta alla terapia standard per un periodo pari a 12 mesi.

Risultati dello studio CONVERT
Dati di efficacia
Nello specifico, lo studio ha documentato, a 6 mesi dal trattamento, l'evidenza dell'eliminazione della malattia causata da MAC nell'escreato nel 29% dei pazienti trattati con LAI in aggiunta alla terapia standard, rispetto al 9% dei pazienti trattati solo con la terapia consigliata dalle linee guida (p<0,0001). Il trial era stato dimensionato in maniera tale da consentire l'individuazione di un effetto del trattamento pari al 15% tra i due gruppi in studio.

Quanto alla valutazione di alcuni endpoint secondari a 6 mesi, il test della deambulazione 6MWT non ha documentato l'esistenza di differenze statisticamente significative tra i 2 gruppi di trattamento. Tuttavia, una rianalisi di questi dati (per un endpoint pre-specificato) ha mostrato che nei pazienti con sieroconversione colturale appartententi ad entrambi i gruppi di trattamento era possibile osservare un miglioramento della distanza percorsa alla deambulazione rispetto a quelli nei quali non si era avuta sieroconversione (p=0,0108).

Considerando, inoltre, l'endpoint secondario del tempo necessario alla sieroconversione colturale, è emersa anche una maggiore latenza temporale (+30%) di questo evento nei pazienti sottoposti solo a terapia raccomandata dalle LG (p<0,0001).

Dati di safety
Lo studio non ha documentato differenze di incidenza di eventi avversi seri legati al trattamento tra i 2 gruppi in studio (perdita di udito, nefrotossicità, i due effetti comunemente associati all'impiego di amikacina endovena).

Il tasso complessivo di abbandono del trattamento è stato del 16,1%, con un 8,9% di eventi nel gruppo sottoposto solo a terapia standard e un 19,6% nel gruppo trattato anche con LAI.

Per quanto la percentuale di AE sia risultata più elevata nel gruppo trattato con LAI, gli AE registrati sono risultati tutti di entità lieve-moderata e tendenti a declinare a partire dal secondo mese di trattamento.

Tali risultati sono coerenti con quanto già osservato negli studi di Fase II e con altri studi clinici condotto con altri antibiotici per via inalatoria.

Informazioni aggiuntive
1)  La designazione di Breakthrough Therapy ha lo scopo di accelerare lo sviluppo e la revisione di farmaci che trattano patologie gravi o potenzialmente fatali, se la terapia ha dimostrato un sostanziale miglioramento su almeno un endpoint clinicamente significativo rispetto a un’altra terapia disponibile

2) La designazione Fast Track della Fda ha lo scopo di facilitare lo sviluppo e accelerare la revisione di farmaci e biologici per trattare le condizioni gravi e colmare un bisogno medico non soddisfatto. Una volta che un farmaco riceve la designazione Fast Track, durante il processo di sviluppo e revisione viene incoraggiata una comunicazione precoce e frequente tra l’azienda e l’Fda. Ciò fa si che le domande e le questioni siano risolte rapidamente, spesso portando ad approvazione preventiva e accesso alle terapie per i pazienti

3) la Food and Drug Administration (FDA) ha lanciato nel 2012 il Generating Antibiotics Incentives Now (GAIN) Act, che offre incentivi per le aziende che investano nella ricerca e sviluppo di antibiotici

NC