Micobatteriosi non tubercolari, agire ora per cambiare lo sviluppo di questa infezione. #ERS2018

Le micobatteriosi non tubercolari (NTM) polmonari rappresentano una malattia rara e negletta. Perfino il concetto di NTM è uno sviluppo relativamente recente e per lungo tempo non ci sono state linee guida che se ne occupassero, mentre quelle attualmente disponibili dell'American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America (ATS/IDSA) risalgono al 2007. Durante il congresso ERS 2018 di Parigi è stato dato spazio anche a queste infezioni proprio per condividere esperienze di centri più o meno grandi e pensare insieme a un futuro più roseo visti i recenti sviluppi grazie alla creazione di network anche a livello europeo.

Le micobatteriosi non tubercolari (NTM) polmonari rappresentano una malattia rara e negletta. Perfino il concetto di NTM è uno sviluppo relativamente recente e per lungo tempo non ci sono state linee guida che se ne occupassero, mentre quelle attualmente disponibili dell’American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America (ATS/IDSA) risalgono al 2007. Durante il congresso ERS 2018 di Parigi è stato dato spazio anche a queste infezioni proprio per condividere esperienze di centri più o meno grandi e pensare insieme a un futuro più roseo visti i recenti sviluppi grazie alla creazione di network anche a livello europeo.

Sfide attuali nella gestione delle NTM
Anche oggi, nel 2018, la gestione clinica dei pazienti con NTM presenta molte sfide: la mancanza di un consiglio specialistico affidabile per i medici che non vedono questi pazienti regolarmente, una generale mancanza di conoscenze (ciò che si fa è largamente basato su opinioni di esperti), l’assenza di paradigmi definiti, una multimorbidità complessa (tanti pazienti anziani, affetti da molte altre patologie), un decorso clinico davvero difficile da prevedere, tossicità dei farmaci utilizzati non trascurabile e difficile da gestire. Inoltre, il modo in cui viene gestita la malattia dipende dagli specialisti consultati e non è sorprendente che tra di essi non vi sia accordo su come gestirla.

NTM in aumento
Tuttavia, è chiaro che le NTM sono in aumento, come dimostrato da uno studio di popolazione in cui sono stati valutati l’entità e i trend delle ospedalizzazioni associate alle infezioni da NTM polmonari in Germania nell’arco di tempo fra il 2005 e il 2011. Lo studio, pubblicato nel 2013 su BMC Infectious Diseases dimostra che la prevalenza delle ospedalizzazioni associate alle infezioni da NTM polmonari è in rapida crescita nel Paese e la condizione associata più frequentemente a tali infezioni è la broncopenumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Il quadro negli Stati Uniti è simile, così come in Canada e nel Regno Unito: in tutti questi Paesi, i dati mostrano un progressivo aumento del numero di pazienti colpiti da NTM.

Migliori prospettive per il futuro
Come ha sottolineato il prof. James Chalmers in un meeting dal titolo “NTM Management-Right Time, Right Now” durante il congresso ERS2018: “Nei prossimi 5 anni ci saranno opportunità uniche per migliorare la gestione delle NTM polmonari, grazie allo sviluppo di nuovi farmaci e nuovi trial clinici multicentrici internazionali, a un interesse a stanziare fondi per studi specifici sulle NTM da parte di enti pubblici (per esempio i National Insitutes of Health negli Stati Uniti), all’allineamento di iniziative cliniche internazionali, al fatto che oggi esistono registri sia negli Stati Uniti sia in Europa, che ci saranno nuove linee guida e che si sta finalmente entrando, anche in questo settore, in un’era di medicina basata sulle evidenze

I sette peccati mortali nella diagnosi e nella gestione delle NTM
Durante la sua presentazione, Chalmers ha illustrato un caso clinico esemplificato nel box 1 in cui sono evidenziati i sette peccati capitali che spesso i clinici commettono nella diagnosi e nella gestione delle NTM.

“Innanzitutto i medici non hanno sospettato la presenza dell’infezione e hanno ignorato i segni clinici che potevano indirizzare verso una NTM; in più hanno aggiunto a terapie in atto altre terapie inefficaci, che potrebbero aver contribuito al rischio di infezione. Una volta appicicata un’etichetta diagnostica, non l’hanno levata nonostante una scarsa risposta al trattamento. Hanno poi diagnosticato la presenza di “bronchiectasie”, senza identificare una causa definitiva. Sia i radiologi sia i clinici non si sono accorti della presenza delle caratteristiche classiche della NTM nella Tac. Non sono stati ascoltati i dubbi della paziente. Infine, si è iniziata una terapia a lungo termine con un macrolide senza aver escluso una NTM, il che ha portato allo sviluppo di resistenza ai macrolidi” ha precisato Chalmers.

Il rischio di sviluppare resistenza ai macrolidi in pazienti affetti da una pneumopatia complessa da Mycobacterium avium è stato analizzato in uno studio retrospettivo monocentrico condotto presso lo University of Texas Health Center e pubblicato sull’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Analizzando le cartelle cliniche, gli autori hanno identificato 51 pazienti con infezione da Mycobacterium avium resistente ai macrolidi. Di questi, il 76% era stato trattato con un macrolide in monoterapia o in combinazione con un chinolonico. La resistenza ai macrolidi si è sviluppata in 12 pazienti su 303 ai quali era stato somministrato uno dei due farmaci raccomandati dall’American Thoracic Society.

Nella pratica clinica, il trattamento delle NTM è subottimale
Nella pratica clinica, il trattamento delle NTM è tutt’altro che ottimale. Lo dimostra, tra l’altro, una survey internazionale relativa a 1429 pazienti con NTM polmonare, condotta in cinque Paesi dell’Unione europea e in Giappone (Francia, Germania, Italia, Spagna e Regno Unito) che ha mostrato notevoli divergenze rispetto a quanto indicato dalle linee guida ed evidenziato che solo il 16,9% dei pazienti è stato trattato con il regime raccomandato (rifampicina/etambutolo/macrolide) per più di 6 mesi. Inoltre. È emersa un’ampia variabilità nelle percentuali di trattamento tra i diversi Paesi.

Eppure l’impatto delle NTM polmonari è elevato, in quanto queste infezioni si associano a una scarsa qualità della vita e a sintomi persistenti, spesso sono diagnosticate in ritardo e il trattamento utilizzato per curarle è gravato da una tossicità non trascurabile.

Aumentare la consapevolezza e innalzare gli standard terapeutici
Per migliorare la situazione, occorre da un lato aumentare la consapevolezza riguardo alle infezioni polmonari da NTM e, dall’altro, alzare il livello degli standard terapeutici.
“Sul fronte della consapevolezza, occorre provare che la NTM polmonare è importante, definire con precisione la reale prevalenza della malattia, educare i medici sul fatto che la NTM polmonare è qualcosa a cui devono prestare attenzione, incorporare le NTM anche in altre linee guida, oltre a quelle ATS/IDSA (GOLD e GINA, per esempio) e, non da ultimo, migliorare la diagnostica, anche molecolare, perché fare colture ripetute dell’espettorato si è dimostrato difficoltoso dal punto di vista pratico, specie in alcune realtà” ha aggiunto Chalmers.

Quanto agli standard terapeutici, bisogna innanzitutto definire quale sia la storia naturale della NTM polmonare non trattata, servono studi clinici controllati per definire quale sia il regime ottimale, occorre educare e fornire punti chiave per i consigli degli esperti.

Le sfide per i prossimi 5 anni
Quali saranno, dunque, le sfide da affrontare nei prossimi 5 anni nella gestione delle NTM?
Secondo Chalmers, nell’ambito del processo decisionale inerente alla terapia, bisognerà dimostrare quale sia l’impatto prognostico del trattamento e in quali pazienti, capire meglio quando occorra iniziare il trattamento, trovare biomarcatori di risposta alla terapia e sviluppare indici di gravità della malattia, che sarebbero molto utili per stabilire qual sia il trattamento di scelta per un dato paziente.

Inoltre, bisognerà trovare farmaci più “puliti”, cioè più tollerabili in caso di trattamento prolungato, personalizzare maggiormente la durata della terapia e capire meglio quando la si può interrompere in determinati pazienti, prendere decisioni condivise fra i vari specialisti e con i pazienti, e definire meglio cosa si intende per successo terapeutico.

Un passo avanti verso cure migliori
Nel frattempo, un passo avanti verso una migliore gestione delle NTM polmonari è già stato fatto, grazie alla creazione del Clinical Patient Management System (CPMS) dello European Reference Networks (ERN) per le malattie complesse rare o a bassa prevalenza, online dal novembre 2017.

Il sistema è una piattaforma web-based, una sorta di piazza virtuale sulla quale i medici aderenti all’ERN possono incontrarsi e confrontarsi per discutere casi clinici reali, nonché ottenere informazioni e consigli relativi alle cure per le malattie polmonari rare.
Lo strumento è finanziato dall’Unione europea ed è destinato a fare davvero la differenza nella gestione delle NTM polmonari.

Le NTM nel 2018
Inoltre, nel 2018 l’attività clinica e di ricerca sulla NTM polmonare sono state ferventi come mai prima d’ora, fatto testimoniato anche dalla presenza di svariate comunicazioni di alto profilo sulla malattia al congresso annuale della European Respiratory Society (ERS).
Oggi più che mai serve un lavoro collaborativo interdisciplinare e uno sforzo concertato per promuovere le best practice nella gestione della NTM polmonare.
Inoltre, i registri esistenti e i trial clinici in corso daranno un contributo determinante all’aumento delle conoscenze su quest’infezione nei prossimi 5 anni.


Box 1- Un caso clinico emblematico
Nel 2008, una donna di 56 anni si presenta dallo pneumologo riferendo tosse e affanno. In precedenza la paziente era sana, in buona salute e aveva un BMI pari a 19. Non ha mai fumato e non ha una storia di malattie respiratorie, non produce espettorato e i test di funzionalità polmonare sono normali. La donna non soffre di infezioni respiratorie frequenti, ma lamenta la tosse persistente, a volte ha il fiato “incredibilmente corto” e si sente stanca. La radiografia del torace viene refertata come normale.
Il medico sospetta un reflusso gastroesofageo e prescrive un trattamento con PPI che sembra migliorare la tosse. Non viene effettuata alcuna Tac del torace.

La donna torna nel 2011, di nuovo lamentando la tosse. Questa volta l’affanno è peggiore della volta precedente e il medico di base ha documentato la presenza di respiro sibilante, prescrivendo alla paziente una terapia con corticosteroidi inalatori che ha prodotto un miglioramento dei sintomi, tale da indurla a non ripresentarsi all’appuntamento con lo specialista.
Nel 2014 viene inviata nuovamente alla clinica pneumologica perché la sua “asma” sta peggiorando, la tosse è più problematica e ora è produttiva. L’affanno è meno marcato, ma l’affaticamento interferisce con le sue attività quotidiane. Nel frattempo, la donna ha avuto due infezioni respiratorie che hanno richiesto una terapia antibiotica, ma l’amoxicillina non sembra aver funzionato, mentre la claritromicina sì. La spirometria, in origine normale, mostra ora un’ostruzione del flusso d’aria.

La paziente viene sottoposta a una Tac con il seguente questo clinico: “tosse cronica su un background di asma. Ci sono evidenze di bronchiectasie?”. Il referto dice che, “come sospettato clinicamente, sono presenti estese bronchiectasie con alterazioni infiammatorie; no enfisema o pneumopatia interstiziale”.
Le colture dell’espettorato rilevano la presenza di Haemophilus influenzae. Le immunoglobuline sono normali e si esclude la presenza di aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA). Colture di NTM/AAFB non inviate. Si consegna alla paziente un opuscolo sulla fisioterapia respiratoria e si prescrive azitromicina 500 mg tre volte alla settimana.

Nel 2016 la donna torna ancora alla clinica pneumologica a causa di un peggioramento dei sintomi e “l’assenza di risposta a una terapia prolungata con macrolidi”. Per tutte e sei le volte l’espettorato è positivo per Mycobacterium avium, resistente ai macrolidi. Tac ripetute mostrano modificazioni bronchiectasiche nodulari più estese a livello del lobo medio e della lingula polmonare, senza cavitazione.