Ombre sugli inibitori della neuraminidasi da una review Cochrane

Pneumologia
Luci e ombre sugli Inibitori delle neuraminidasi contro l’influenza. Mentre una review sistematica Cochrane mette in discussione l’efficacia di questi farmaci, in particolare oseltamivir,  nel prevenire le complicanze dell’influenza e nell’interrompere la trasmissione del contagio, un’altra metanalisi evidenzia i benefici di questa categoria di antivirali nel ridurre la mortalità nei pazienti ospedalizzati per l’influenza da virus A H1N1 pdm09.

Considerati gli investimenti miliardari fatti a livello planetario per lo stoccaggio di questi farmaci contro pandemie influenzali, le due analisi, una pubblicata su British Medical Journal, l’altra su Lancet Respiratory Medicine, acquistano una rilevanza non trascurabile.

In questo articolo analizziamo la review Cochrane, nel secondo articolo la metanalisi pubblicata su Lancet Respiratory Medicine.

Tom Jefferson, Cochrane Acute Respiratory Infections Group, e colleghi della University of Queensland, Brisbane, Australia, della University of Maryland School of Pharmacy, Baltimore, USA e della University of Oxford, Oxford (GB),  hanno verificato effetti benefici e dannosi di oseltamivir nella profilassi e nel trattamento dell’influenza da virus A e B in adulti e bambini.

I ricercatori hanno estratto da report di studi clinici, registri dei trial, banche dati  mediche elettroniche, archivi di enti regolatori e corrispondenza con i produttori, 83 lavori sul tema, dei quali sono stati considerati per completezza e metodica di studio idonei 23 trial. Principali misure di outcome considerate sono state il tempo di comparsa alla remissione dei sintomi, gli esiti dell’influenza, le complicanze, il tasso di ospedalizzazione e gli eventi avversi nella popolazione intention to treat.

«Nei trial di trattamento sugli adulti, oseltamivir ha ridotto il tempo di comparsa delle remissione della sintomatologia di 16,8 ore (p<0,001)», riporta Jefferson. E’ stato osservato un effetto positivo del farmaco anche sui bambini altrimenti sani, con una differenza media di 29 ore (p=0,001), ma non in quelli con asma.
«Negli studi di trattamento non è stata, tuttavia, riscontrata una differenza significativa nei tassi di ospedalizzazione dei soggetti adulti (differenza di rischio 0,15%, p=0,84) e un’osservazione simile è stata fatta anche nei bambini e nei trial di profilassi», prosegue Jefferson.

Gli studi di trattamento su adulti mostrano che  oseltamivir ha ridotto i casi giudicati dai ricercatori dei singoli trial come polmonite ma non verificati dal laboratorio (differenza di rischio 1,00%, numero necessario da trattare per il beneficio-NNTB- pari a 100).  L’effetto ha però perso di significatività nei cinque studi che hanno usato una definizione di polmonite più dettagliata e lo stesso dicasi  nei bambini e nei trial di profilassi.

«Il farmaco non ha esercitato un effetto significativo sulla riduzione del rischio di bronchite, otite media e sinusite non verificate», riferisce Jefferson.

Per quanto riguarda gli eventi avversi, oseltamivir nel trattamento degli adulti ha aumentato il rischio di nausea (differenza di rischio 3,66%, numero necessario da trattare per un danno – NNTH – pari a 28) e vomito (differenza di rischio 4,56%), e nei bambini le numeriche relative al rischio di vomito si sono rilevate anche superiori (differenza di rischio 5,34%).

«Negli studi di profilassi, oseltamivir ha ridotto l’influenza sintomatica nei partecipanti del 55% (differenza di rischio 3,05%, NNTB pari a 33) e, in uno studio, anche nei familiari (13,6%, NNTB 7), ma non ha avuto effetti sull’influenza asintomatica o sulla riduzione della trasmissione», sottolinea il revisore Cochrane.
Il farmaco ha aumentato il rischio di eventi psichiatrici (differenza di rischio 1,06%, NNTH 94, con un  effetto dose-risposta  a 75 mg (dose standard) e a 150 mg (dose elevata) bis in die (p=0,038). L’inibitore della neuraminidasi  ha determinato un maggior rischio di cefalea (differenza di rischio 3,15%, NNTH 32),  di nausea (4,15%, NNTH 25) e di eventi renali (3,17%, NNTH 150).

«Alla luce di questi dati va ben ponderato il rapporto di beneficio e rischio dell’uso di oseltamivir  prima di somministrare il farmaco per il trattamento e la profilassi dell’influenza e va attentamente valutata l’opportunità di ricorrere con piani sanitari nazionali allo stoccaggio di questopresidio terapeutico», concludono gli autori.

In un editoriale di commento Fiona Godlee, direttore del BMJ, sottolinea come questa review sistematica faccia emergere dati di efficacia diversi da quelli che hanno portato all’approvazione di questi farmaci come strumenti di profilassi da parte delle agenzia regolatorie. Godlee lancia una frase sibillina: «C’è da chiedersi perché l’agenzia  di valutazione e regolamentazione dei farmaci sia incapace di assicurare ai pazienti, ai clinici e ai decisori politici un’informazione indipendente, tempestiva e affidabile. L’attuale sistema sembra, invece, strutturato proprio con un fine esattamente opposto».

L’azienda Roche, in un comunicato ufficiale sul suo sito internet, esprime il suo totale disaccordo con le conclusioni della review Cochrane. «il report Cochrane non ha analizzato la totalità dei dati disponibili su oseltamivir includendo solo una ventina di studi sull’ottantina disponibili ed escludendo i dati del mondo reale derivanti dagli studi osservazionali – dicono gli esperti Roche -. 

Il risultato è una erronea rappresentazione dell’efficacia e della sicurezza di un trattamento consolidato per l’influenza, minando così un consenso generale sulla salute pubblica. Pertanto ribadiamo con forza la qualità e l’integrità dei nostri risultati, che sono d’altronde riflessi dalle decisioni prese da 100 agenzie regolatorie nel mondo e ulteriormente corroborati da evidenze del mondo reale, testimonianza dell’efficacia di oseltamivir nel trattamento e nella profilassi di una malattia seria e talvolta letale come l’influenza».

Danilo Ruggeri


Tom Jefferson et al. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ 2014;348:g2545
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Fiona Godlee et al. The Tamiflu trials. BMJ 2014;348:g2630
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