Paracetamolo in etą pediatrica e rischio asma da adulti: coinvolti alcuni geni #ERS2018

L'impiego di paracetamolo durante i primi due anni di vita si lega ad un incremento del rischio si asma nella tarda adolescenza. Questa maggiore suscettibilitą a problematiche di tipo respiratorio dipenderebbe da una particolare variante del gene della glutatione-transferasi GST (GSTP1), stando ai risultati di uno studio presentato a Parigi in occasione del congresso annuale ERS. Lo studio ha anche dimostrato che un'altra variante genica del gene GST, GSTM1, sarebbe legata ad una riduzione della funzione polmonare.

L'impiego di paracetamolo durante i primi due anni di vita si lega ad un incremento del rischio si asma nella tarda adolescenza. Questa maggiore suscettibilità a  problematiche di tipo respiratorio dipenderebbe da una particolare variante del gene della glutatione-transferasi GST (GSTP1), stando ai risultati di uno studio presentato a Parigi in occasione del congresso annuale ERS.

L'autrice principale dello studio, tuttavia, ha tenuto a sottolineare che lo studio è stato in grado solo di documentare l'esistenza di un'associazione tra l'impiego di paracetamolo e l'asma, non un ruolo etiopatogenetico del paracetamolo nell'indurre questa condizione respiratoria.

Lo studio ha anche dimostrato che un'altra variante genica del gene GST, GSTM1, sarebbe legata ad una riduzione della funzione polmonare.

Razionale e disegno dello studio
I geni GST contengono le istruzioni per fabbricare degli enzimi che utilizzano un antiossidante, glutatione, per “sequestrare” le tossine presenti nell'organismo e a livello polmonare. Questo meccanismo aiuta a prevenire il danno alle cellule e l'infiammazione.

“Paracetamolo, d'altro canto, consuma glutatione, riducendo la capacità dell'organismo di avere la meglio contro l'esposizione a sostanze tossiche – hanno spiegato i ricercatori -. Abbiamo ipotizzato, pertanto, che le persone che non possiedono un'attività enzimatica “a pieno regime” di GST si caratterizzano per la presenza di variazioni o delezioni genetiche comuni, che le rendono più suscettibili agli eventi avversi (AE) a livello polmonare derivanti dall'impiego del paracetamolo”.

Su questi presupposti è stato disegnato lo studio, che ha voluto verificare la correttezza dell'ipotesi sopra descritta su un campione di 620 soggetti pediatrici che erano stati seguiti dalla nascita fino al compimento dei 18 anni, facenti parte del Melbourne Atopy Cohort Study.

Questi erano stati reclutati prima della nascita in quanto considerati, potenzialmente, a rischio elevato di sviluppo di malattia di natura allergica, avendo almeno un familiare (madre, padre o sibling) affetto da patologie di questo tipo (asma, eczema, febbre da fieno o allergia alimentare severa).

Dopo la nascita, un'infermiera ha telefonato ogni mese alle famiglie coinvolte per i primi 15 mesi, e poi a 18 mesi e, infine, a 2 anni, per chiedere per quanti giorni delle settimane precedenti era stato assunto paracetamolo dai loro figli.

Raggiunta la maggiore età, questi soggetti sono stati sottoposti a raccolta di un campione ematico e della saliva, al fine di testarlo per la presenza di varianti dei geni GST: GSTT1, GSTM1 e GSTP1. Inoltre, sono stati sottoposti a visita clinica per accertare la presenza di asma, nonché a test spirometrico per misurare la quantità di aria inalata ed esalata con il respiro, tramite boccaglio.

Risultati principali
I ricercatori hanno osservato che una variante del gene GSTP1, GSTP1 Ile/Ile (nella quale l'aminoacido isoleucina è ereditato da entrambi i genitori) era associata ad un rischio maggiore di sviluppare asma al compimento della maggiore età.

Nello specifico, “...nei soggetti pediatrici portatori di questa variante genica, il rischio di sviluppare asma è risultato 1,8 volte più elevato in concomitanza con ciascun raddoppiamento dei giorni di esposizione al paracetamolo rispetto a quelli meno esposti – hanno scritto i ricercatori nell'abstract del lavoro. Per contro, l'incremento dell'esposizione al paracetamolo nei soggetti pediatrici portatori di altri tipi di GSTP1 non ha alterato il rischio di asma”.

Lo studio ha anche documentato la presenza di effetti del trattamento con paracetamolo in soggetti pediatrici che erano portatori di una variante del gene GSTM1, che ha una parte non funzionante.
In questi individui, il crescente impiego di paracetamolo è risultato associato con riduzioni piccole, ma significative, del tasso di aria esalata in un secondo a 18 anni.

Non è noto se la relazione documentata tra impiego di paracetamolo e funzione polmonare sia clinicamente importante.

Inoltre, è stata documentata, con evidenza debole, l'esistenza di un'associazione tra l'impiego di paracetamolo nei primi due anni di vita con la riduzione della funzione polmonare nell'adolescenza, indipendentemente  da quali fossero le varianti dei geni GST di cui questi individui erano portatori.

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come lo studio fornisca evidenze ulteriori di un possibile effetto negativo derivante dall'impiego di paracetamolo nell'infanzia in soggetti con profili genetici particolari, e come tale misura possa rappresentare una possibile causa scatenante di asma.

Tuttavia, al contempo, hanno evidenziato la necessità di confermare questi dati con altri studi e di comprendere meglio quanto osservato, prima di influenzare e cambiare, eventualmente, le linee guida correnti al riguardo.

“In letteratura si stanno accumulando evidenze crescenti di un'associazione tra la superfamiglia di geni GST, comprendente 3 classi principali – GSTM1, GSTT1 e GSTP1 – e l'insorgenza di alcune malattie quali neoplasie, asma, aterosclerosi, allergie, malattia di Alzheimer e di Parkinson – scrivono i ricercatori a conclusione dell'abstract del lavoro -. Il nostro studio si aggiunge a questo corpus di evidenze”.


Più prudente il commento del prof. Brusselle (Ghent University, Belgio, decano dell'ERS Council), non coinvolto direttamente nel lavoro: “Lo studio suggerisce che alcuni individui con alcune varianti dei geni GST potrebbero essere maggiormente suscettibili allo sviluppo di eventi avversi respiratori a seguito dell'impiego di paracetamolo nei primi anni di vita.

L'ipotesi è intrigante e merita di essere verificata ed approfondita. (…) Va però anche detto che l'associazione osservata tra l'impiego di paracetamolo nella prima infanzia e l'incremento del rischio di asma nell'adolescenza, soprattutto in quei soggetti con varianti genetiche disfunzionali dei geni GST, non rappresentano la prova dell'esistenza di una relazione causa-effetto.

Infatti, l'associazione osservata potrebbe essere ascritta a fattori confondenti, come il numero più ridotto di infezioni a carico del tratto respiratorio inferiore causate da virus nella prima infanzia, che sono trattate con paracetamolo e sono state legate all'asma”.

Bibliografia
[1] Abstract no: OA3309, “GST genotypes modify the association between paracetamol use in early life and lung function at 18 years”, by Xin (Daisy) Dai et al; “Recent insights in childhood cancer and wheezing”