Patologie respiratorie ostruttive croniche, rinnovato interesse per le xantine. Ruolo della doxofillina

A distanza di oltre 30 anni, la doxofillina sta vivendo una seconda giovinezza per il rinnovato interesse che il mondo degli specialisti in malattie respiratorie sta mostrando nei confronti di questa molecola, in ragione della scoperta di nuovi indizi sul meccanismo d'azione che suggeriscono nuove e interessanti applicazioni cliniche, oltre all'attuale uso in asma bronchiale e BPCO.

E’ stata progettata all’Università di Torino nel 1984 da un farmacologo italiano (prof. Franzoni) per poi essere sintetizzata inizialmente nel capoluogo piemontese e, successivamente, nella sede attuale di Ivrea dei laboratori di ABC farmaceutici fondati da Giovanni Giraudi.

La prima formulazione era per endovena; successivamente, a questa forma farmaceutica riservata all’impiego ospedaliero, si sono aggiunte la forma farmaceutica in compresse e lo sciroppo (1991).

Parliamo di doxofillina, un farmaco che è ancor oggi un fiore all’occhiello dell’Abc Farmaceutici, industria farmaceutica italiana, che continua ad essere completamente gestita dalla famiglia Giraudi, che ne cura la sintesi e la distribuzione, non solo nel nostro Paese ma anche in diverse aree del globo.

A distanza di oltre 30 anni, la doxofillina sta vivendo una seconda giovinezza per il rinnovato interesse che il mondo degli specialisti in malattie respiratorie sta mostrando nei confronti di questa molecola, in ragione della scoperta di nuovi indizi sul meccanismo d’azione che suggeriscono nuove e interessanti applicazioni cliniche, oltre all'attual uso in’asma bronchiale e BPCO.

L’interesse rinnovato per questa molecola è tale che un Advisory Board di specialisti in malattie respiratorie, costituito da esperti di valenza nazionale e internazionale, attualmente coordinato dal prof. Francesco Blasi dell’Università di Milano e dal prof. Mario Cazzola dell’Università “Tor Vergata” di Roma, si riunisce periodicamente per discutere degli studi clinici  e dei progetti di ricerca sul farmaco per i possibili sviluppi futuri.

E i risultati non mancano, visto che, in occasione del congresso ERS di Madrid, sono stati presentati due nuovi studi coordinati dal prof. Cazzola che suffragano il possibile impiego futuro di doxofillina nella Bpco.

Qualche informazione sulla farmacologia di doxofillina
Le xantine come la teofillina sono state usate nel trattamento delle malattie polmonari sin dai primi anni del 1900. Il limite principale, però, risiede nella finestra terapeutica molto stretta e nell’esistenza di numerose interazioni farmaco / farmaco. La crescente disponibilità di altre classi di farmaci nel trattamento delle malattie polmonari, ha limitato nei denni scorsi l'uso di xantine.

“La doxofillina – ricorda ai nostri microfoni il prof. Blasi - è una “nuova” xantina che ha proprietà  sia broncodilatatrici che antinfiammatorie, con una finestra terapeutica migliore rispetto alle xantine convenzionali come la teofillina”.

L’azione broncodilatatrice di doxofillina deriva della teofillina, dalla quale differisce per contenere un gruppo dioxalano nella posizione 7. La nuova xantina, inoltre, non ha attività inibitoria  sulle fosfodiesterasi (PDE), né modifica nessuna isoforma dell’enzima HDAC (istone deacetilasi, un enzima di particolare importanza nello spegnimento dei processi di trascrizione genica  dei mediatori di infiammazione).

Se, dal punto di vista clinico, doxofillina e teofillina sono assolutamente sovrapponibili, in quanto la doxofillina induce la stessa broncodilatazione indotta dalla teofillina, le due molecole, al contrario, mostrano un profilo di sicurezza estremamente differente, dovuto ad una ridotta affinità di doxofillina per i recettori A1 e A2 dell’adenosina (non rilevata, invece, con l’altra molecola).

“Le implicazioni sulla safety di questa ridotta affinità recettoriale per i recettori adenosinici – spiega ai nostri microfoni la prof.ssa Maria Gabriella Matera (Università Luigi Vanvitelli , Napoli) si traducono, a livello cardiaco, in una riduzione del rischio di attività aritmogena, che infatti è assente con doxofillina. Ciò, pertanto, suffragherebbe un maggior impiego di doxofillina nei pazienti respiratori con comorbidità cardivoascolare”.

“Inoltre – continua la prof.ssa Matera – la ridotta affinità recettoriale per i recettori adenosinici osservata con doxofillina si traduce in un’assenza di attività epilettogena (documentata, invece, con teofillina a dosaggi plasmatici neanche troppo elevati)”.

Da ultimo, la doxofillina non viene metabolizzata dal sistema citocromo P450 (a differenza di teofillina): ciò si traduce in un vantaggio importante, in quanto le concentrazioni plasmatiche di doxofillina non sono modificate da interazioni con altri farmaci e con gli alimenti come, invece, si riscontra con la teofillina. Pertanto la doxofillina può essere usata con sicurezza in politerapie anche complesse.

Il presente sull’impiego di doxofillina nelle malattie respiratorie
La doxofillina è un farmaco (disponibile per os sotto forma di compresse o sciroppo, endovena solo per utilizzo ospedaliero) oggi utilizzabile nei pazienti con asma bronchiale e bronco-ostruzione respiratoria. Trova applicazione, pertanto, in tutte le indicazioni in cui il clinico debba migliorare la funzione respiratoria - broncospasmo, iperreattività bronchiale e tutti i quadri di broncospasmo associati anche ad altre condizioni cliniche – paziente con comorbilità anche cardiologiche, paziente geriatrico, al paziente complesso che può beneficiare di questo trattamento orale.

Allo stato attuale, la scheda tecnica non prevede l’utilizzo della doxofillina nella Bpco ma ci sono molti dati scientifici e clinici, pubblicati sulle riviste internazionali, in cui si suffragano le evidenze a favore della sicurezza e dell'efficacia della doxofillina anche nella Bpco,
La molecola, attualmente, è già registrata e disponibile per l’impiego in Sud America, Cina, nelle Filippine e in India.

Recentemente è stato adeguato il dossier di registrazione alle norme europee per l'estensione d'impiego ai paesi europei (soggiacenti ad EMA) nei prossimi mesi. Negli Usa, invece, è di qualche anno l’assegnazione della designazione di “farmaco orfano” da parte dell’ente regolatorio Usa (Fda) per il trattamento delle bronchiettasie.

Al contempo, l'azienda sta portando avanti lo sviluppo di tre derivati di questa molecola che potrebbero rinnovare/superare la doxofillina, sia in termini di efficacia che di sicurezza.

“La doxofillina – spiega il prof. Blasi - si presenta come un potenziale farmaco add on (NdR: quindi da utilizzare in associazione con i farmaci disponibili per il trattamento dell’asma e, si spera in futuro, della Bpco) che può consentire un vantaggio in termini di broncodilatazione e di effetto anti-infiammatorio (e steroid-sparing). Dunque, il farmaco si posiziona soprattutto nel trattamento del paziente respiratorio non controllato, condizione in cui il farmaco può essere di ausilio per migliorare l’aderenza e i risultati della terapia nei pazienti affetti da malattie cronico ostruttive”.

Il problema dell’aderenza al trattamento, infatti, rimane, ad oggi, quello di maggiore impatto sul successo delle terapie per l’asma e la Bpco, nonostante l’introduzione nell’armamentario terapeutico delle due condizioni succitate, di molecole sempre più innovative ed efficaci.

Per quanto comune ad altre affezioni croniche, è ormai assodato che vi sia, nel caso specifico del trattamento delle affezioni respiratorie bronco-ostruttive, un indubbio problema di cattiva percezione dell’efficacia dei farmaci assunti per via inalatoria: ”Nonostante l’invenzione degli inalatori abbia reso possibile il rilascio diretto dei farmaci all’interno dell’apparato tracheo-bronchiale, agendo direttamente sul sito di infiammazione o broncocostrizione e riducendo, al contempo, gli eventi avversi da trattamento sistemico – spiega il dr. Claudio Micheletto, UOC di Pneumologia - Ospedale di Borgo Trento, Verona – ancora oggi il paziente in politerapia tiene in scarsa considerazione il trattamento inalatorio, considerato come di serie B”.

Non solo: “Per quanto le Linee Guida GINA per l’asma e quelle GOLD per la Bpco suggeriscano il ricorso alla terapia inalatoria – aggiunge Micheletto – sono ancora tanti, purtroppo, i pazienti che eseguono la terapia inalatoria in modo erroneo. Ecco, allora, che l’alternativa del trattamento per os con doxofillina potrebbe rivelarsi utile per quanti non riescono ad assumere correttamente la terapia inalatoria e ad usare correttamente il device”.

Il futuro della ricerca sull’utilizzo di doxofillina
In un certo qual senso, l’impiego (presente) di doxofillina nell’asma è stato vittima del suo stesso successo: all’epoca della registrazione del farmaco nel nostro Paese i requisiti regolatori non prevedevano l’esecuzione di ampi trial randomizzati e controllati vs. placebo. Ciò penalizza l’inserimento formale del farmaco nelle linee guida GINA – non facendone menzione, al contrario di teofillina. Anche le linee guida GOLD sulla Bpco menzionano la sola teofillina come possibile opzione di trattamento.

A questo riguardo, è emerso un consenso tra i presenti dell’Advisory Board sulla necessità iniziale di ottenere, invece, dati ulteriori sull’attività anti-infiammatoria della molecola e sulla sua attività di “risparmio di steroidi”, che non necessita di studi di elevata numerosità di pazienti, quanto di studi proof-of-concept, che analizzino gli effetti del trattamento sui biomarcatori infiammatori, facilmente reperibili attraverso semplici esami dell’espettorato. Ciò al fine di valutare meglio gli effetti del farmaco sul controllo dell’infiammazione sia nell’asma che nella Bpco.

In conclusione
In un momento in cui disponiamo di una nutrita serie di dispositivi inalatori e formulazioni di farmaci disponibili per il trattamento di asma e Bpco, spesso associati a scarsa aderenza, è auspicabile incoraggiare l'uso di un farmaco attivo per via orale che è sicuro, efficace e relativamente economico, come la doxofillina, in particolare per quei pazienti con asma e (prossimamente) Bpco che trovano gli inalatori difficili da usare o che non ricevono un controllo adeguato da altri classi di farmaci.

NC