Pneumologia

Pirfenidone, nuove conferme dell'analisi aggregata dei dati di fase III

In occasione del congresso annuale dell’ American Thoracic Society (ATS) sono stati presentati i risultati di un’analisi di dati aggregati dello studio ASCEND e dei due studi precedenti di fase III denominati CAPACITY che hanno valutato efficacia e sicurezza di pirfenidone in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF).

Inoltre, sono stati pubblicati nell'edizione corrente della rivista Respirology i risultati di sicurezza a lungo termine nei pazienti con IPF trattamento con pirfenidone per una durata mediana di 2,6 anni e una durata massima di 7,7 anni.

Analisi dei dati combinati ASCEND e CAPACITY
Nuovi risultati di efficacia di analisi condotte sulla popolazione studiata dalla sperimentazione ASCEND e due studi di fase 3 CAPACITY), oltre al già riportato ASCEND e le analisi pool prespecificati di mortalità, sono stati presentati al Simposio ATS "Skyfall: Trials Rottura nel tardo fibrosi polmonare idiopatica."

I disegni simili di studio, popolazioni di pazienti e gli esiti di efficacia clinica attraverso questi tre studi giustificano, a detta degli autori, la messa in comune dei risultati degli studi, permettendo un'analisi completa dei risultati da un grande insieme di dati (N = 1.247).

L'obiettivo principale di queste nuove analisi degli end point prespecificati di efficacia primaria e secondaria, condotti sulla popolazione di grandi dimensioni in pool, è quello di fornire una stima più precisa della grandezza dell'effetto clinico del trattamento pirfenidone.
Le analisi combinate sono state condotte alla settimana 52, il momento della valutazione endpoint primario in ASCEND, e anche alla settimana 72, il momento della valutazione dell'endpoint primario di CAPACITY.

Queste analisi sono stati presentati dal Dott. Talmadge King, Professore e Direttore del Dipartimento di Medicina, Università di California, San Francisco e co-presidente del comitato che ha validato il protocollo dello studio ASCEND.

Analisi a un anno dei dati pooled
Capacità Vitale Forzata (CVF)
L'entità dell'effetto del trattamento di pirfenidone sulla CVF in tutti e tre studi di Fase 3 è stata misurata confrontando la percentuale di pazienti nei gruppi pirfenidone e placebo che hanno sperimentato sia un cambiamento clinicamente significativo della CVF o il decesso morte.
Un calo del 10% in CVF in un singolo paziente IPF è considerato clinicamente significativo e predittivo di mortalità. Ad un anno, l'analisi combinata ha mostrato che, rispetto al placebo, pirfenidone ridotto del 43,8% la percentuale di pazienti che hanno subito un calo significativo della CVF o di morte (analisi ANCOVA p <0,0001).

Distanza a piedi nel test dei 6 minuti (6MWD), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la dispnea
Nella popolazione studiata, sono stati analizzati diversi endpoint secondari, tra cui la variazione rispetto al basale del 6MWD, la PFS e la dispnea.
Il 6MWD è una misura di tolleranza allo sforzo, e un decremento di 50 metri di distanza percorsa è un predittore indipendente di mortalità in un singolo paziente con IPF. A un anno, l'analisi combinata ha mostrato che, rispetto al placebo, pirfenidone ridotto del 28,7% la percentuale di pazienti che hanno sperimentato un declino 6MWD di 50 metri o superiore o morto (analisi ANCOVA p = 0,0004).

La PFS è una misura di tempo prima della morte o la progressione di malattia. La progressione della malattia è stata definita come un decremento del 10% o superiore della CVF o un decremento di 50 metri o superiore del 6MWD. A un anno, l'analisi combinata ha mostrato che, rispetto al placebo, pirfenidone ha ridotto il rischio di morte o progressione della malattia del 38% ( hazard ratio [HR] 0.62, 95% intervallo di confidenza [CI], ,51-0,75, p <0,0001).

L'analisi della dispnea nella popolazione studiata ha mostrato una differenza a favore pirfenidone a un anno: 24,0% dei pazienti nel gruppo pirfenidone ha subito un peggioramento > 20 punti nel punteggio UCSD SOBQ o di morte, rispetto al 31,4% dei pazienti nel gruppo placebo (differenza relativa, 23,7%, p = 0,0471). Per quanto concerne i dati sula dispnea, non vi era alcuna differenza significativa tra i gruppi in qualsiasi dei singoli studi.

Mortalità
Come riportato nello studio del NEJM, alla settimana 52, l'analisi pre-specificata della popolazione aggregata degli studi ASCEDND E CAPACITY ha dimostrato che il rischio di mortalità per tutte le cause è stato ridotto del 48% nel gruppo pirfenidone rispetto al gruppo placebo (HR 0,52, log rank p = 0,0107). Inoltre, il rischio di trattamento morte IPF-correlato nel gruppo pirfenidone rispetto al placebo è stato ridotto del 68% (HR 0,32, log rank p = 0,0061).

Analisi esplorativa alla 72 settimana
L’analisi dei seguenti end point clinici è stata effettuata sui dati raccolti da studi di ASCEND e CAPACITY attraverso 72 settimane (l'endpoint capacità). Tali analisi hanno mostrato una grandezza dell'effetto del trattamento di pirfenidone nell'intervallo 43% al 57% e sono risultate statisticamente significative favorendo sempre il pirfenidone:
• declino FVC> / = 10% o la morte
• sopravvivenza libera da progressione
• mortalità per tutte le cause
• trattamento-emergenti mortalità per tutte le cause
• mortalità IPF-correlata
• trattamento-emergenti mortalità IPF-correlata

"La nostra analisi della sicurezza a lungo termine è estremamente robusto data la grande popolazione di studio e la durata complessiva dell'esposizione trattamento, che è unico per nuovi farmaci per le malattie orfane", ha detto Dominique Valeyre MD, Hôpital Avicenna, Bobigny, in Francia, e autore principale della carta Respirology. "Questi dati forniscono ulteriori prove per sostenere l'uso clinico a lungo termine di pirfenidone in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica."

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