All’ERS 2025 di Amsterdam, una sottoanalisi del trial WAYPOINT ha confermato la capacità dell’anticorpo anti-TSLP di agire a monte del processo patologico e di modificare la risposta infiammatoria. Il commento del prof. Enrico Heffler.

Durante il congresso annuale della European Respiratory Society (ERS) 2025, sono stati presentati i risultati di una sottoanalisi dello studio di fase III WAYPOINT, che hanno confermato l’efficacia di tezepelumab, anticorpo monoclonale diretto contro la linfopoietina timica stromale (TSLP), in pazienti con rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP) severa non controllata.

Il farmaco, già approvato per il trattamento dell’asma grave, aveva dimostrato in precedenza di ridurre in modo significativo la dimensione dei polipi e i sintomi respiratori.

La nuova analisi aggiunge un tassello cruciale: la capacità di tezepelumab di ridurre i biomarcatori infiammatori di infiammazione di tipo 2 a livello sistemico e tissutale, suggerendo un potenziale effetto “disease-modifying” del farmaco.

Di questi risultati abbiamo parlato con Enrico Heffler, professore di Allergologia e Immunologia clinica e Responsabile dell’Unità Operativa di Medicina Personalizzata, Asma e Allergie presso l’IRCCS Humanitas Research Hospital, che abbiamo incontrato ad Amsterdam in occasione del congresso.




L’epitelio respiratorio: da barriera a organo immunologico
Nell’intervento al congresso, il prof. Heffler ha ribadito il ruolo centrale dell’epitelio respiratorio come attore attivo nei processi infiammatori cronici delle vie aeree.

«L’epitelio - spiega - non è solo una barriera fisica, ma un vero e proprio organo immunologico, capace di produrre citochine e mediatori che attivano potentemente l’infiammazione tipica dell’asma e della poliposi nasale».
Questa prospettiva sposta il focus terapeutico a monte della cascata infiammatoria. Le cellule epiteliali, infatti, rispondono agli stimoli ambientali - virus, allergeni, agenti irritanti, persino detergenti o conservanti - rilasciando un gruppo di citochine chiamate “allarmine” (TSLP, interleuchina-33 e interleuchina-25), che segnalano il pericolo e avviano la risposta immunitaria.

«Di queste - aggiunge Heffler -TSLP è quella su cui abbiamo più dati a supporto del ruolo nell’innescare e nel mantenere l’infiammazione. (…) TSLP è in grado di indurre una forte infiammazione caratterizzata da infiltrato eosinofilico e mastocitario nei bronchi e nei seni paranasali».

Questa “epitelite” è oggi riconosciuta come punto di partenza comune a diverse patologie respiratorie, in particolare asma grave e CRSwNP, che condividono una base immunopatologica analoga.

«Nell’asma e nella poliposi nasale - ha ricordato Heffler - la risposta dell’epitelio è esagerata rispetto agli stimoli ambientali. Ciò porta a una produzione incontrollata di mediatori infiammatori e alla comparsa di un’infiammazione cronica che, nel tempo, determina il rimodellamento delle vie aeree».

Tezepelumab: agire a monte della cascata infiammatoria
«Tezepelumab - spiega il prof. Heffler - è un anticorpo monoclonale umanizzato che neutralizza la TSLP nella sua forma attivata. Cioè il motore dell’infiammazione epiteliale».

«È un farmaco che agisce direttamente al cuore del problema - continua - perché blocca la componente di risposta esagerata dell’epitelio, interrompendo la catena di eventi che porta all’infiammazione eosinofilica».

Inibendo TSLP, tezepelumab riduce la produzione di altre citochine pro-infiammatorie e l’attivazione di cellule effettrici, con un effetto a cascata sui diversi fenotipi della malattia.

Nell’asma grave, il farmaco ha già mostrato un ampio spettro d’azione, con un’efficacia trasversale su fenotipi allergici e non allergici e una significativa riduzione delle esacerbazioni.

Nella CRSwNP, la stessa logica terapeutica mira a interrompere l’infiammazione a partenza epiteliale, impedendo la formazione e la crescita dei polipi nasali e migliorando al contempo i sintomi correlati, come congestione nasale, anosmia e perdita della qualità del sonno.

Lo studio WAYPOINT: efficacia clinica e miglioramento della qualità di vita
Lo studio WAYPOINT è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha arruolato pazienti adulti con CRSwNP severa non controllata, nonostante la terapia standard con corticosteroidi intranasali.

Molti di questi pazienti avevano già subito più interventi chirurgici, con recidive frequenti.

Dai risultati è emerso che i pazienti con CRSwNP hanno mostrato una riduzione marcata delle dimensioni dei polipi (valutata con il nasal polyp score) e un miglioramento significativo dell’ostruzione nasale, sintomo cardine della patologia.

Non solo: gli outcome secondari hanno evidenziato un miglioramento significativo della qualità di vita complessiva - misurata attraverso strumenti validati - e dell’anosmia.

A questo proposito Heffler ha sottolineato: «I pazienti con poliposi - non sentono più gli odori. Dopo l’inizio della terapia con tezepelumab, molti di loro tornano a percepirli, con un impatto straordinario sulla qualità di vita».

Inoltre, il trattamento con tezepelumab ha quasi completamente eliminato sia il ricorso ai corticosteroidi sistemici sia la necessità di ulteriori interventi chirurgici per la poliposi nasale.

La rapidità di azione del farmaco è risultata essere un elemento distintivo: già dopo un mese di trattamento sono stati osservati miglioramenti clinicamente rilevanti e sostenuti nel tempo.

La sottoanalisi presentata all’ERS 2025: i biomarcatori infiammatori
La sottoanalisi dello studio WAYPOINT, presentata ad Amsterdam, ha approfondito il profilo biologico dell’efficacia di tezepelumab, valutando l’impatto del farmaco sui biomarcatori dell’infiammazione di tipo 2.

I pazienti con CRSwNP erano stati randomizzati nel trial a trattamento con tezepelumab 210 mg oppure placebo sottocute ogni 4 settimane per 52 settimane.

L’analisi esplorativa pre-specificata ha valutato le variazioni rispetto al basale dei livelli sierici di IL-5 e IL-13 sieriche, nonché di quelli  sierici  e nel fluido di rivestimento nasale (NLF) di IgE, neurotossina derivata dagli eosinofili (EDN) e biomarcatori neutrofili (mieloperossidasi plasmatica o elastasi).

Centoventidue pazienti su 203 partecipanti trattati con tezepelumab e 126 su 205 trattati con placebo presentavano asma concomitante.

I risultati hanno mostrato, coerentemente con la riduzione marcata e duratura degli eosinofili sia nel sangue che nel tessuto polipoide osservata nel trial, una diminuzione dei marcatori di attivazione delle cellule dell’infiammazione di tipo 2 e delle IgE sistemiche nella sottoanalisi dello studio. (NdR. le IgE possono rappresentare un epifenomeno dell’infiammazione di tipo 2 in tutte quelle condizioni in cui la risposta T2 è attiva, ma non guidata da allergeni)

«A livello tissutale gli eosinofili si azzerano quasi - ha spiegato il professore - mentre parallelamente si riducono i mediatori che indicativi di attività infiammatoria. Questo significa che il farmaco non solo è efficace dal punto di vista clinico, ma modifica in modo profondo la risposta immunologica».

L’effetto combinato su parametri clinici e biologici suggerisce come tezepelumab possa modificare la storia naturale della malattia, interferendo con i meccanismi patogenetici a monte.

«È plausibile - ha aggiunto Heffler - che una terapia di questo tipo possa, nel tempo, cambiare davvero il decorso della patologia, aprendo la strada a un trattamento “disease-modifying”».

Sicurezza e gestione clinica del farmaco
In base ai dati disponibili, emerge come, anche nei pazienti con CRSwNP. Il profilo di sicurezza di tezepelumab sia risultato sovrapponibile a quello del placebo, senza segnali di tossicità rilevanti nei trial clinici. La somministrazione avviene sottocute una volta al mese, generalmente in ambiente ospedaliero, ma può essere proseguita anche a domicilio dopo le prime somministrazioni.

«I dati accumulati negli anni per l’asma - ha sottolineato il professore - sono molto rassicuranti. Negli Stati Uniti il farmaco è in uso da tre-quattro anni e non sono emerse segnalazioni di eventi avversi significativi».

La terapia, come per altri farmaci biologici impiegati nell’asma, è al momento a lungo termine: non esistono ancora evidenze sufficienti per definire una durata ottimale o una strategia di sospensione, ma le esperienze di real life e i dati di registro contribuiranno a chiarire questo aspetto.

Impatto clinico e bisogni ancora insoddisfatti
Nonostante i progressi, la CRSwNP rappresenta ancora una patologia di forte impatto sulla qualità di vita e sui costi sanitari. Colpisce tra il 2% e il 4% della popolazione generale, con prevalenza maggiore negli uomini e una diagnosi spesso tardiva.

Nei pazienti con asma grave, la prevalenza sale fino al 40-45%, come confermato dai dati del registro italiano SANI (Severe Asthma Network Italy), di cui lo stesso Heffler è co-autore. D’altra parte, oltre l’80% dei pazienti con poliposi nasale severa presenta anche asma, a dimostrazione della continuità tra vie aeree superiori e inferiori.

Fino a pochi anni fa, le opzioni terapeutiche si limitavano a corticosteroidi sistemici e chirurgia, con un’elevata probabilità di recidiva. I nuovi farmaci biologici hanno radicalmente cambiato la gestione clinica, ma permane un bisogno insoddisfatto di strategie che riducano l’impiego cronico di cortisone e la necessità di reinterventi.

«Molti pazienti - ha ricordato Heffler - arrivano a sottoporsi anche a 20 interventi chirurgici nel corso della vita. Ridurre questa frequenza significa non solo migliorare la qualità di vita, ma anche diminuire i costi indiretti e le complicanze associate all’impiego prolungato di corticosteroidi».

Verso un approccio “disease-modifying”
In conclusione, i dati dello studio WAYPOINT e della sottoanalisi presentata al congresso ERS 2025 aprono, nuove prospettive terapeutiche.

Bloccando TSLP, tezepelumab agisce all’origine dell’infiammazione, a livello dell’epitelio respiratorio, con un potenziale effetto di rimodellamento biologico.

«L’epitelio respiratorio ha finalmente - ha concluso Heffler - un farmaco che ha come bersaglio terapeutico la sua attivazione. Dato che la poliposi nasale è una malattia in cui l’infiammazione di origine epiteliale è centrale, disporre di una terapia che agisce al cuore di questo meccanismo apre nuove prospettive per la gestione e il management dei pazienti».
(NdR: Successivamente al congresso ERS, tezepelumab ha ottenuto l’approvazione nell’Unione Europea (UE) come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi intranasali per il trattamento di pazienti adulti con CRSwNP per i quali la terapia con corticosteroidi sistemici e/o l’intervento chirurgico non forniscono un controllo adeguato della malattia).

Bibliografia essenziale
Lipworth B et al. Tezepelumab reduces inflammatory biomarkers in adults with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps with and without comorbid asthma: results from the phase 3 WAYPOINT study. Poster OA2336; ERS 2025, Amsterdam.

Lipworth BJ et al; WAYPOINT Study Investigators. Tezepelumab in Adults with Severe Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps. N Engl J Med. 2025 Mar 27;392(12):1178-1188. doi: 10.1056/NEJMoa2414482. Epub 2025 Mar 1. PMID: 40106374.

Severe Asthma Network Italy (SANI). Italian registry data on asthma and nasal polyposis.

Tezepelumab approvato nell'Unione Europea per la rinosinusite cronica con poliposi nasale
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