Polmoniti comunitarie, omadaciclina efficace quanto le opzioni standard

Uno studio recentemente pubblicato su NEJM (1) ha documentato la non-inferioritÓ di omadaciclina, -una tetraciclina di nuova generazione approvata due anni fa dalla FDA per il trattamento delle polmoniti comunitarie e delle infezioni delle pelle - rispetto agli antibiotici attualmente utilizzati per il trattamento di queste condizioni. Nonostante i risultati lusinghieri, tuttavia, sono emerse delle perplessitÓ da parte di alcuni commentatori allo studio, che suggeriscono cautela nell'interpretazione e nell'applicazione pratica dei risultati alla pratica clinica reale.

Uno studio recentemente pubblicato su NEJM (1) ha documentato la non-inferiorità di omadaciclina, -una tetraciclina di nuova generazione approvata due anni fa dalla FDA per il trattamento delle polmoniti comunitarie e delle infezioni delle pelle – rispetto agli antibiotici attualmente utilizzati per il trattamento di queste condizioni.

Nonostante i risultati lusinghieri, tuttavia, sono emerse delle perplessità da parte di alcuni commentatori allo studio, che suggeriscono cautela nell’interpretazione e nell’applicazione pratica dei risultati alla pratica clinica reale.

Cosa è omadaciclina
Omadaciclina è il secondo antibiotico della classe delle tetracicline ad esser stato approvato dalla FDA nel 2018. I risultati dello studio di fase 3 appena pubblicato, hanno documentato l’efficacia del farmaco nelle polmoniti comunitarie, mentre un secondo trial, pubblicato in concomitanza con quello in discussione, ha saggiato l’efficacia dell’antibiotico nelle infezioni della pelle.

Il nuovo antibiotico è in grado di aggirare i meccanismi di efflusso e di protezione ribosomale alla base della resistenza alle tetracicline di vecchia generazione.

Possiede attività in vitro contro gli agenti patogeni responsabili dell’insorgenza di polmoniti batteriche comunitarie, come S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus e alcuni agenti patogeni atipici (Legionella pneumophila, M. pneumoniae, e Chlamydia pneumoniae).

In un modello murino di polmonite, omadaciclina ha mostrato attività contro S. pneumoniae, mentre in un secondo studio è stata in grado di raggiungere concentrazioni elevate e sostenute in tessuti polmonari nell’uomo.

Attualmente è disponibile negli Usa in formulazione endovena ed orale.

Obiettivi e disegno dello studio
L’obiettivo del trial OPTIC (the Omadacycline for Pneumonia Treatment in the Community) è stato quello di mettere a confronto l’efficacia e la sicurezza di omadaciclina e moxifloxacina nel trattamento di pazienti adulti affetti da polmoniti comunitarie batteriche.

Lo studio, multricentrico, randomizzato e controllato, in doppio cieco, ha randomizzato, secondo uno schema 1:1, pazienti adulti con polmonite batterica comunitaria al trattamento con omadaciclina (n=386 pazienti; 100 mg endovena ogni 12 ore per le prime 2 somministrazioni, poi 100 mg endovena a cadenza giornaliera) o con moxifloxacina (n=388 pazienti; 400 mg endovena a cadenza giornaliera).

Il protocollo del trial consentiva lo switch terapeutico a omadaciclina orale (300 mg/die) o a moxifloxacina (400 mg/die) dopo i primi 3 giorni di trattamento, che aveva una durata totale compresa tra 7 e 14 giorni.

L’endpoint primario era rappresentato dalla comparsa precoce di risposta clinica, definita come sopravvivenza associata a miglioramento di almeno 2 dei 4 sintomi seguenti considerati (tosse, produzione di espettorato, dolore toracico pleurico e dispnea) e all’assenza di peggioramento della sintomatologia da 72 a 120 ore, senza ricorrere a terapia antibatterica di soccorso.

Un endpoint secondario considerato è stato, invece, quello della risposta clinica valutata dai ricercatori in occasione delle visite mediche post-trattamento effettuate da 5 a 10 giorni dall’ultima somministrazione di antibiotico assegnato dalla randomizzazione, con la risposta clinica definita come risoluzione o miglioramento dei segni e dei sintomi di polmonite a livelli tali da rendere non più necessario il trattamento.

Il margine per definire la non-inferiorità del trattamento con omadaciclina rispetto a quello con moxifloxacina era stato definito entro una soglia di 10 punti percentuali.

Risultati principali
Lo studio ha documentato la non-inferiorità del trattamento con omadaciclina rispetto a quello con moxifloxacina nel soddisfare l’endpoint primario della risposta clinica precoce (81,1% vs. 82,7%, rispettivamente; differenza: -1,6%; IC95%= -7,1; 3,8).

Inoltre, i tassi di risposta clinica valutata dai ricercatori sono risultati sovrapponibili (87,6% vs- 85,1%; differenza: 2,5%; IC95%= -2,4; 7,4).

Quanto alla safety, gli eventi avversi che si sono sviluppati dopo inizio del trattamento avverso si sono palesati, rispettivamente, nel 41,1% dei pazienti trattati con omadaciclina e nel 48,5% di quelli trattati con moxifloxacina. Nello specifico, sono stati documentati eventi avversi GI nel 10,2% e nel 18% dei pazienti trattati con il primo e il secondo antibiotico.

Da ultimo, sono stati registrati 12 decessi durante il trial (8 nel gruppo trattato con omadaciclina e 4 nel gruppo trattato con moxifloxacina).

Le implicazioni dello studio…e un invito alla cautela nell’interpretazione dei dati
I risultati del trial sono potenzialmente positivi in quanto ampliano le possibilità di trattamento delle polmoniti comunitarie in un periodo caratterizzato dal crescente problema dell’antibiotico-resistenza.

Nell’editoriale di accompagnamento alla pubblicazione del lavoro (2), tuttavia, l’estensore del commento invita alla cautela nell’interpretare questi risultati, prima di passare alla pratica clinica.

Pur riconoscendo alcune peculiarità positive del nuovo antibiotico rispetto alle vecchie tetracicline e ad altre classi di antibiotici – 1) un ampio spetto d’azione contro batteri gram-positivi e gram-negativi, compresi lo S. aureus resistente alla meticillina e alcuni organismi atipici responsabili dell’insorgenza di polmoniti batteriche comunitarie, come la L. pneumophila, M. pneumoniae e K. Pneumoniae; 2) la capacità di bypassare alcuni meccamismi di resistenza batterica che affliggono le vecchie tetracicline ed altre classi di antibiotici; 3) la disponibilità in monosomministrazione orale – l’estensore dell’editoriale ha sottolineato, però, come omadaciclina offra vantaggi limitati rispetto agli antibiotici già disponibili per il trattamento di queste condizioni.

E’ il capitolo safety, in particolare, a sollevare dubbi nell’estensore dell’editoriale: “Otto pazienti del gruppo omadaciclina sono deceduti nel corso del trial OPTIC rispetto ai 4 pazienti deceduti nel gruppo trattato con moxifloxacina. Tra le cause di decesso accertate vi erano la progressione della polmonite, l’insorgenza di polmoniti ospedaliere o di cancro oppure la manifestazione di eventi cardiaci e vascolari e restano ancora poco chiare le differenze numeriche del numero di decessi osservate nei due gruppi”.

Nonostante queste riserve, però, l’autore dell'editoriale riconosce all’omadaciclina il ruolo di antibiotico “molto promettente” per il trattamento alcune infezioni batteriche, in particolare quelle causate da alcuni micro-organismi gram-negativi e resistenti ai carbapenemi.

“Alla luce di queste considerazioni – conclude - …sono necessari nuovi trial clinici ben disegnati sull’impiego di omadaciclina nel trattamento delle infezioni causate da patogeni gram-negativi resistenti a più farmaci, in grado di confermare il valore reale di questa nuova tetraciclina come agente anti-batterico”.

Nicola Casella

Bibliografia
1)    Stets R et al. Omadacycline for Community-Acquired Bacterial Pneumonia. N Engl J Med 2019; 380:517-527
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2)    Chambers HF. Omadacycline — The Newest Tetracycline. N Engl J Med 2019; 380:588-589
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