Pneumologia

Ranolazina promettente nell'ipertensione polmonare associata a scompenso diastolico

Il farmaco anti-anginoso ranolazina potrebbe essere efficace anche nell’ipertensione polmonare legata allo scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata (HFpEF), una condizione per la quale esistono poche opzioni farmacologiche disponibili.

A suggerirlo è un piccolo studio pilota appena presentato a Chicago durante i lavori di CHEST, il meeting annuale dell’American College of Chest Physicians. In questo studio in aperto e non controllato, il farmaco ha portato a una riduzione del 41% rispetto al basale della pressione arteriosa polmonare media nell’arco di 6 mesi.

Presentando i dati, il primo autore del lavoro, Harrison Farber, del Boston University Medical Center, ha precisato che lo studio è esplorativo ed è stato fatto per vedere se c’era qualche segnale di efficacia, ma, se si proseguirà la sperimentazione, molti aspetti andranno controllati meglio.

Secondo Gerald Simonneau , dell’Hôpital Antoine Beclere di Parigi, non coinvolto nello studio, una delle principali criticità è che la dose di diuretici non è stata controllata, e che questo fattore potrebbe aver contribuito al beneficio osservato.

"Anche il solo diuretico funziona, entro una certa misura" ha detto Simmoneau, aggiungendo che è quindi necessario fare uno studio con un gruppo di controllo trattato con un diuretico alla dose massimale.

Farber ha risposto all’osservazione spiegando che i pazienti non prendevano nitrati e che i diuretici non sono stati controllati, ma non ci sono stati cambiamenti drammatico nelle dosi di questi farmaci.

Robert Bourge, della University of Alabama di Birmingham, ha detto, invece, che ranolazina "è in qualche modo promettente" in questo setting, in particolare per il miglioramento dell'emodinamica.

Ma lo specialità ha convenuto che i risultati "devono essere replicati in studi clinici ben più ampi su questa popolazione di pazienti”.

Attualmente non esistono farmaci approvati per l'ipertensione polmonare associata all’HFpEF. Due farmaci contro la disfunzione erettile - sildenafil e tadalafil - sono approvati per il trattamento dell’ipertensione polmonare di classe I WHO, ma non di classe II o III, classi in cui ricade la maggior parte dei pazienti con HFpEF.

Alcuni lavori sull’animale hanno dimostrato che ranolazina riduce il sovraccarico di calcio e la rigidità del ventricolo sinistro, per cui potrebbe essere di beneficio in condizioni associate a una disfunzione diastolica. Tuttavia, al moment,o non ci sono dati sul suo impiego nei pazienti con ipertensione polmonare associata a disfunzione diastolica.

Per colmare tale lacuna e testare le potenzialità del farmaco in questo setting, Farber e gli altri autori hanno effettuato un piccolo studio prospettico in aperto presso il loro centro, somministrando ranolazina 500 mg due volte al giorno, incrementando il dosaggio fino a 1000 mg due volte al giorno, se tollerato, a 10 pazienti con ipertensione polmonare e HFpEF per 6 mesi. La maggior parte dei partecipanti (l’80%) era di sesso femminile, l’età media era di 63 anni e l’indice di massa corporea medio (BMI) era pari a 41,6.

Farber ha sottolineato l’aver utilizzato rigidi criteri di inclusione per avere la certezza che i pazienti avessero realmente un’ipertensione polmonare e un HFpEF, tra cui una frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50%, una pressione arteriosa polmonare pari ad almeno 25 mmHg e una pressione di incuneamento capillare polmonare compresa tra 18 e 30 mmHg.

Nei 6 mesi di terapia si è osservato un calo del 41% della pressione arteriosa polmonare media (da 39 mmHg a a 23 mmHg) e una diminuzione del 40% della pressione di incuneamento capillare polmonare (da 22 mmHg a 13 mmHg).

Inoltre si è ottenuto un miglioramento del test della distanza percorsa camminando in 6 minuti, che è passato da 286 metri al basale a 319 metri dalla fine dello studio.

La maggior parte dei pazienti ha anche mostrato una diminuzione della gravità della malattia. Al basale, infatti, tre erano in classe II e sette in classe III, mentre ora della fine dello studio quelli in classe II erano otto e solo due erano in classe III.

Per quanto riguarda gli altri outcome emodinamici, non vi è stato alcun cambiamento significativo dell'indice cardiaco o della resistenza vascolare polmonare, né si sono visti cambiamenti evidenti nella risonanza magnetica cardiaca e si è osservata solo una tendenza verso un miglioramento della frazione di eiezione del ventricolo destro e una riduzione della massa del ventricolo destro. Tuttavia, ha sottolineato Farber, si è notata una riduzione significativa della massa ventricolare sinistra.

Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di una bradiaritmia sintomatica pre-esistente, ma aggravata dal trattamento con ranolazina.

Hooman Poor, del Mount Sinai Hospital di New York, un altro esperto non coinvolto nello studio, ha osservato che il farmaco potrebbe essere promettente perché ha un meccanismo d’azione diverso rispetto agli inibitori della PDE5 che si stanno studiando nello scompenso diastolico, in particolare il sildenafil, che nello studio RELAX ha però dimostrato di non migliorare gli outcome.

“Ranolazina agisce sui canali del sodio, per cui può influire sulla rigidità vascolare tipica della cardiopatia sinistra, anziché sulla vasodilatazione, che in genere non è il problema nell’HFpEF " ha spiegato Poor. Bourge ha poi aggiunto che ranolazina è uno dei pochi farmaci con effetto lusitropo positivo dimostratosi in grado di favorire il rilassamento cardiaco.

Anche Poor, infine, ha convenuto sul fatto che sono necessari studi controllati con placebo, molto più ampi, per valutare appieno gli effetti del farmaco su questa popolazione di pazienti.

Farber H, et al. Ranolazine as treatment for pulmonary hypertension associated with heart failure with preserved ejection fraction. CHEST 2013; 144: 1022A. DOI: 10.1378/chest.1759103.
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