Resistenza agli antibiotici in crescita: che fare?

Pneumologia

Educazione al lavaggio delle mani e all'utilizzo dei guanti; interventi strutturali negli ospedali; utilizzo appropriato degli antibiotici esistenti e, in attesa di quelli nuovi, utilizzo di alcuni dei vecchi antibiotici poco utilizzati fino ad oggi, ma dotati di una notevole attività microbiologica come la fosfomicina; diagnosi microbiologica rapida. Ecco alcune azioni suggerite per contenere il problema dell'incremento dell'antibiotico resistenza (con particolare riferimento alle infezioni nosocomiali), emerse nel corso di una conferenza stampa, tenutasi ieri a Milano, che ha visto la partecipazione di esperti di infettivologia e microbiologia della SITA (Società Italiana di Terapia Infettiva).

Educazione al lavaggio delle mani e all'utilizzo dei guanti; interventi strutturali (auspicabili) negli ospedali (aumento del numero delle stanze a letto singolo nei reparti di Infettivologia); utilizzo appropriato degli antibiotici esistenti e, in attesa di quelli nuovi, utilizzo di alcuni dei vecchi antibiotici poco utilizzati fino ad oggi, ma dotati di una notevole attività microbiologica come la fosfomicina; diagnosi microbiologica rapida.

Sono queste alcune delle azioni suggerite per contenere il problema dell'incremento dell'antibiotico resistenza (con particolare riferimento alle infezioni nosocomiali), emerse nel corso di una conferenza stampa, tenutasi ieri a Milano, che ha visto la partecipazione di esperti di infettivologia e microbiologia della SITA (Società Italiana di Terapia Infettiva).

Nel corso di questo incontro riservato alla stampa, è stato fatto il punto sulla resistenza dei batteri agli antibiotici, lo stato dell'arte sulla terapia dei germi multiresistenti (MDR) e le nuove terapie.

La resistenza agli antibiotici: presupposti storici e cenni epidemiologici
Come ha ricordato il prof. Claudio Viscoli (Presidente SITA e Direttore della Clinica Malattie Infettive presso l'IRCCS San Martini-IST di Genova), “... il fenomeno della perdita di efficacia degli antibiotici per sviluppo di efficaci meccanismi di resistenza batterica fu efficacemente previsto da Alexander Fleming sin nel lontano 1945. Nella sua lettura in occasione della consegna del Premio Nobel, infatti, Fleming scrisse che la penicillina poteva perdere di efficacia perché, se male usata e sotto-dosata, poteva non uccidere i batteri ma indurre lo sviluppo di meccanismi di resistenza. Preconizzò addirittura che un microrganismo così modificato avrebbe potuto diventare un temibile killer.”

Da allora, durante i 70 anni di uso, spesso non appropriato, di questi farmaci preziosi per la salute umana, i batteri hanno dimostrato di avere una straordinaria capacità di adattamento, fino a sviluppare una condizione di antibiotico-resistenza.

Ciò, ha affermato il prof. Gian Maria Rossolini (Direttore del Laboratorio di Microbiologia e Virologia dell'ospedale Careggi di Firenze), “...è particolarmente evidente per le infezioni acquisite dai pazienti sottoposti a cure mediche ricoverati presso le strutture ospedaliere (infezioni nosocomiali), che rappresentano una causa importante di morbosità e di mortalità e una voce di spesa importante per il sistema sanitario”.

“In Europa – ha ricordato Rossolini - la prevalenza di queste infezioni si aggira attorno al 6% fra i pazienti ricoverati, con un numero stimato di circa 3.200.000 di casi all’anno e un costo stimato di circa 6 miliardi di euro all’anno. In Italia, la prevalenza di queste infezioni è leggermente superiore alla media europea, con un numero stimato di circa 300.000 casi all’anno.”

Analizzando questi dati in modo più approfondito, si osserva come la prevalenza di infezioni sia più elevata della media in Finlandia (7,4%), Spagna (8,2%), Grecia (9%) e Portogallo (10,8%) e inferiore in Francia (4,9%) e Germania (5%).

Tra i vari tipi di micro-organismi responsabili delle infezioni nosocomiali, sono da annoverare, tra i batteri,  gli enterobatteri (soprattutto Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae), gli stafilococchi, i batteri Gram-negativi non fermentanti (soprattutto Pseudomonas aeruginosa ed Acinetobacter), gli enterococchi e il Clostridium difficile. Tra i funghi i principali responsabili sono le candide di varie specie. L’importanza relativa di questi patogeni può variare nei vari paesi. In Italia, gli enterobatteri (Klebsiella pneumoniae ed Escherichia coli) e Pseudomonas aeruginosa si collocano ai primi tre posti.

“Recentemente – ha ricordato Rossolini - tra i batteri responsabili delle infezioni nosocomiali, si sono evoluti ceppi capaci di resistere alla maggior parte degli antibiotici disponibili (ceppi ultraresistenti), che sono molto difficili e talvolta impossibili da trattare. 

“Questi ceppi batterici – ha spiegato Viscoli – non sono normalmente patogeni in soggetti sani e possono colonizzare l'organismo umano senza dare malattia, a meno che non si venga sottoposti a terapie immunosoppressive per combattere le leucemie, ad esempio, o per rendere possibile un trapianto d'organo”.

Tra i più importanti batteri ultraresistenti che possono causare infezioni nosocomiali sono da ricordare gli enterobatteri (soprattutto la Klebsiella pneumoniae) resistenti ai carbapenemi (CRE) e le Pseudomonas aeruginosa ultraresistenti.”

“Entrambi i tipi di batteri ultraresistenti – ha continuato Rossolini - restano sensibili a pochissimi antibiotici e si sono recentemente diffusi negli ospedali italiani, raggiungendo in alcuni casi proporzioni molto elevate. La Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemi, ad esempio, è responsabile di circa un terzo dei casi di infezione da Klebsiella, che come ricordato in precedenza è la causa più frequente di infezione nosocomiale in Italia.

In pratica, il fenomeno dello sviluppo di batteri multi-resistenti rende più complicato il trattamento di queste infezioni, allungando tempi di degenza (con conseguente aggravio di costi per il SSN) e aumentando il rischio per il paziente (la mortalità nelle infezioni sostenute da batteri multi-resistenti si aggira intorno al 40-50%.

Cause dell'elevata prevalenza dell'antibiotico-resistenza in Italia e opzioni terapeutiche disponibili contro i germi multi-resistenti
Come ha ricordato il prof. Ercole Concia (Direttore Clinica Malattie Infettive e Tropicali dell'Azienda Ospedaliera Universitaria di Verona) “...da anni, nel nostro Paese, si prescrivono troppi antibiotici; il 45 -50 % dei pazienti ricoverati in ospedale è sottoposto a terapie antibiotiche. A ciò si aggiunga che il lavaggio delle mani, misura preventiva di carattere generale è poco praticato soprattutto fra i medici e che spesso i nosocomi sono inadeguati sul piano strutturale (numero limitato stanze a letto singolo nei reparti di Infettivologia)”.

“L’abuso e l'utilizzo non appropriato degli antibiotici (si pensi alle infezioni respiratorie virali, per curare le quali, secondo un rapporto recente del Ministero della Salute, un italiano su 2 ricorre erroneamente agli antibiotici) – ha spiegato Concia - hanno portato ad un incremento rilevante delle resistenze batteriche. Tale situazione è particolarmente grave anche in relazione alla netta riduzione nella ricerca di nuovi farmaci da parte delle aziende farmaceutiche.”

Nel passare a descrivere le opzioni terapeutiche attualmente disponibili per la terapia dei germi multiresistenti, il prof. Concia ha ricordato come nel nostro Paese, in molti ospedali, “...sia in atto, una vera epidemia di infezioni, anche gravi (sepsi, polmoniti) sostenute da Klebsiella pneumoniae produttrice di enzimi di resistenza detti carbapenemasi (KPC). Tali microrganismi sono eradicabili da pochissimi antibiotici (colimicina, fosfomicina, tigeciclina e, talora, gentamicina). La terapia di tali infezioni è basata sull’uso di associazioni”.

“Recentemente – ha aggiunto Concia -   è stata introdotta in commercio la fosfomicina, un farmaco già noto che potrà rivelarsi estremamente utile in tali ambiti terapeutici, vale a dire la terapia delle Klebsielle multiresistenti. Tale antibiotico presenta un ampio spettro d’azione, diffonde bene nell’organismo ed è ben tollerato. Dovrà essere usato in associazione al altri antibiotici quali i carbapenemi, gli aminosidi o la colimicina.
Studi in vitro dimostrano che, spesso, con la fosfomicina, si ottengono importanti sinergie di azione.”

Prospettive terapeutiche future, tra luci e ombre
La ricerca antibiotica ha subito nel corso degli ultimi decenni una battuta d'arresto: nel 2004, l'IDSA (Infectious Disease Society of America) lancia per prima l'allarme con la pubblicazione di un documento dal titolo emblematico (Bad bugs, No drugs) con cui evidenzia come, alla riduzione progressiva del numero di nuovi antibiotici messi sul mercato, si associ un incremento del numero di resistenze farmacologiche agli antibiotici esistenti.

“I nuovi antibiotici – ha ricordato il dott. Matteo Bassetti (Direttore Clinica Malattie Infettive Azienda Ospedaliera Universitaria Santa Maria della Misericordia, Udine) sono stati 16 nel quinquennio 1983-1987 poi solo dieci nello stesso periodo degli anni 90 e cinque tra il 2003 e il 2007. Infine, siamo arrivati ad un vero e proprio crollo, con soli due farmaci  tra il 2008 e il 2012”.

“Gli investimenti privati nel settore – ha aggiunto Bassetti -  stanno nuovamente crescendo, dopo un periodo di relativo abbandono per questa branca della medicina da parte dell’industria farmaceutica. Nel 1990 erano 18 le grandi compagnie che ricercavano antibiotici, nel 2010 soltanto quattro”.

Nello spiegarne le ragioni, il dottor Bassetti ha chiamato in causa il fattore economico: “Si è preferito a lungo puntare su trattamenti destinati a mantenersi nel tempo e ad avere ampi margini di guadagno, come gli antitumorali o i farmaci per l’epatite virale, piuttosto che puntare su nuovi antibiotici destinati ad un numero ristretto di persone e mirati solamente per un numero ridotto di infezioni che le avrebbero usate per pochi giorni.”

A tal riguardo è stato ricordato come una simulazione di Lehman Brothers sul ritorno di un investimento in R&S in aree farmaceutiche diverse abbia dimostrato che, se si investe  un dollaro in ricerca sugli antibiotici, si ha un ritorno, nella migliore delle ipotesi, di soli 3 dollari mentre se si investe un dollaro per un antitumorale si ha un ritorno pari a 15 dollari.

L'allarme lanciato da IDSA nel 2004, però, sembra aver sortito i suoi frutti: ad ormai 4 anni dal termine della call for action dal titolo altrettanto esplicativo (Ten new antibiotics by 2020), la FDA ha approvato ben 7 nuovi antibiotici sui 10 previsti.

All’orizzonte più o meno prossimo – ha ricordato Bassetti -  vi sono alcuni nuovi antibiotici, di cui alcuni molto interessanti: nuove combinazioni di inibitori delle betalattamasi in grado di ripristinare l’attività degli antibiotici beta-lattamici, soprattutto nei confronti dei Gram negativi resistenti (P. aeruginosa, Klebsiella spp): ceftolozane/tazobactam (di prossima approvazione EMA, la combinazione ha ottenuto il parere positivo CHMP lo scorso anno), ceftazidime/avibactam (già approvato negli USA), imipenem/relebactam e meropenem/RPX. Oltre a questi avremo, per il trattamento dello S. aureus, nuove tetracicline (eravaciclina e omedacilina), nuovi aminoglucosidi (plazomicina), nuovi glicopeptidi ad emivita lunghissima, (dalbavancina e oritavancina, da utilizzare in monosomministrazione settimanale) e un nuovo oxazolidinone (tedizolid – di prossima approvaione EMA).

La prossima disponibilità di nuove opzioni antibiotiche (alcune ancora in fieri) non risolve però tutti  i problemi presenti sul tappeto legati al loro impiego nelle infezioni multi-resistenti (MDR): ad esempio, focalizzando l'attenzione sui batteri Gram negativi, i nuovi antibiotici non sono presenti anche in formulazione orale, costringendo i pazienti affetti da microrganismo resistente Gram negativo all'ospedalizzazione.
Quanto ai batteri Gram positivi MDR, invece, vi possono essere problemi di tollerabilità che possono creare problemi relativamente al trattamento di alcune condizioni particolari (osteomieliti, endocarditi).

Sarebbe opportuno, inoltre, snellire le procedure regolatorie di approvazione dei nuovi antibiotici (più veloci negli USA), per eliminare sia le disparità temporali esistenti con il Vecchio Continente che all'interno dei paesi UE.

Sarebbe auspicabile, inoltre, che il processo regolatorio di approvazione di un farmaco con determinate indicazioni si poggiasse su un approccio specifico per germe piuttosto che su un approccio sindromico, come avviene attualmente: “Ad esempio, stando alla legislazione vigente,  non potrei utilizzare ceftazidime/avabactan in presenza di infezione da Klebsiella a livello polmonare, se non in modalità off label, in quanto la combinazione antibiotica è indicata per il trattamento delle infezioni complicate intra-addominali e le infezioni urinarie complicate.

Ciò consentirebbe l'utilizzo di questi farmaci anche nei pazienti più gravi, normalmente esclusi a priori dai grandi trial clinici registrativi.

“Comunque – ha aggiunto Bassetti – prima che questi farmaci o alcuni di essi possano essere in commercio e a disposizione non potranno passare meno di 2-7 anni, nella migliore delle ipotesi. Nell'attesa dei nuovi farmaci, alcuni vecchi farmaci poco utilizzati fino ad oggi e spesso poco conosciuti, ma dotati di ottima attività microbiologica, come la colistina, l'amikacina e la fosfomicina, potrebbero aiutare a colmare un momentaneo gap”.

Considerazioni finali
“Gli antibiotici sono gli unici farmaci il cui cattivo uso non si ripercuote tanto sul paziente singolo, ma sulle generazioni future – ha affermato il prof. Viscoli a conclusione dell'incontro stampa.”

“L’educazione degli operatori sanitari al lavaggio delle mani e all’uso dei guanti, la diagnosi microbiologica rapida e le metodiche di antimicrobial stewardship sono in grado, se applicate tutte insieme e da tutti gli ospedali e residenze sanitarie assistite allo stesso tempo, di arrestare l'incremento delle antibiotico-resistenze – ha aggiunto Viscoli - ma la messa in opera di queste procedure per tutti e dappertutto richiede risorse e una forte azione centrale che per ora non si è vista.

Da un confronto dei progetti nazionali finanziati dal 2007 al 2013 in Europa, il cui scopo è controllare le resistenze batteriche, si osserva che la maggior parte delle risorse sono state impiegate in progetti mirati alle terapie farmacologiche e solo una piccola parte agli interventi attivi. In UK, che ha investito molto anche in progetti sugli interventi diretti, si osserva oggi un maggiore controllo delle resistenze batteriche rispetto ad altri stati, in cui si è speso meno per la prevenzione e il controllo”.

NC

(Ultimo aggiornamento: ore 7:55)


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