Sindrome di Churg-Strauss, risultati positivi in Fase 3 per mepolizumab

Pneumologia

Il trattamento con mepolizumab, un anticorpo monoclonale anti IL-5, sembra essere associato a benefici significativi in pazienti affetti da casi refrattari di sindrome di Churg-Strauss, una malattia rara ad eziologia autoimmunitaria. Lo dimostrano i risultati di un trial clinico di Fase 3, di recente pubblicazione su NEJM, nel corso del quale sono stati documentati tassi aumentati di remissione, riduzione delle esacerbazioni di malattie del 50% e riduzione della necessità di ricorrere ai corticosteroidi.

Il trattamento con mepolizumab, un anticorpo monoclonale anti IL-5, sembra essere associato a benefici significativi in pazienti affetti da casi refrattari di sindrome di Churg-Strauss, una malattia rara ad eziologia autoimmunitaria.

Lo dimostrano i risultati di un trial clinico di Fase 3, di recente pubblicazione su NEJM, nel corso del quale sono stati documentati tassi aumentati di remissione, riduzione delle esacerbazioni di malattie del 50% e riduzione della necessità di ricorrere ai corticosteroidi.

Cosa è la sindrome di Churg-Strauss?
La granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA), conosciuta anche come Sindrome di Churg-Strauss, è una vasculite sistemica dei piccoli vasi che colpisce 10-15 persone su un milione.

E’ una patologia infiammatoria sistemica caratterizzata dalla presenza di asma bronchiale, aumento consistente di eosinofili circolanti, ma anche da rinosinusite cronica e infiltrati polmonari fugaci, interessamento del sistema nervoso periferico, della cute, del cuore, dei reni e del tratto gastroenterico.

La sindrome è dovuta a una disregolazione del sistema immunitario caratterizzata da un alterato rapporto tra linfociti T ed eosinofili. Questi ultimi risultano pertanto aumentati di numero, attivati e soprattutto in grado di raggiungere gli organi bersaglio e provocare il danno mediante la liberazione di proteine citotossiche.

La EGPA è classificata tra le cosidette vasculiti sistemiche ANCA-associate, anche se la  positività agli ANCA è presente  solo nel 30-40% dei pazienti.

Le raccomandazioni EULAR suggeriscono una combinazione di GC e di infusioni di ciclofosfamide (CYC) per il trattamento delle vasculiti sistemiche di piccolo e medio calibro, inclusa L'EGPA. I pazienti con malattia severa e caratteristiche prognostiche sfavorevoli potrebbero necessitare di trattamenti con CYC di più lunga durata per controllare l'attività di malattia e ridurre il tasso di recidive.

Tuttavia, anche nei pazienti con caratteristiche prognostiche più favorevoli, il trattamento con GC, da solo, non è efficace in modo ottimale in ragione degli elevati dosaggi richiesti e del tasso elevato di recidive di malattia.

Che cosa è mepolizumab?
Mepolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca il legame di interleuchina 5 (IL-5) con la catena alfa del complesso recettoriale di IL-5 sulla superficie delle cellule eosinofile. In tal modo viene inibita la trasduzione del segnale di IL-5 e la crescita, la differenziazione, il reclutamento, l’attivazione e la sopravvivenza degli eosinofili. Somministrato ogni 4 settimane in aggiunta a dosi elevate di corticosteroidi per via inalatoria e altro/i farmaco/i di controllo, ha determinato una riduzione dell'84% degli eosinofili ematici rispetto al placebo (da una conta geometrica media al basale di 290 cell/μL a 40 cell/μL alla 32^ settimana).

Negli USA, il farmaco ha ottenuto la registrazione come trattamento di mantenimento add-on per i pazienti affetti da asma severo di età superiore a 12 anni e fenotipo eosinofilico. In Europa, invece, il farmaco è stato registrato come trattamento add-on per l'asma eosinofilico severo refrattario ad altri trattamenti nei soli pazienti adulti.

Perchè è stato provato nella sindrome di Churg-Strauss?
L'interleuchina 5 (IL-5) gioca un ruolo centrale nella stimolazione e nella maturazione degli eosinofili, che contribuiscono ai processi patogenetici che sottendono la sindrome. Pertanto, l'inibizione di IL-5 potrebbe rappresentare un possibile meccanismo d'azione di mepolizumab nella sindrome di Churg-Strauss.

Qual è stato il disegno dello studio e i risultati principali?
In questo trial di fase III; 136 pazienti con sindrome di Churg-Strauss recidivante /refrattaria, in trattamento background con CS e l'aggiunta (o meno) di farmaci immunosoppressori, sono stati randomizzati al trattamento con mepolizumab e/o placebo a cadenza mensile per un anno.

Analizzando in modo sintetico i risultati, è emerso, considerando l'outcome primario della remissione di malattia, che il 28% dei pazienti trattati con mepolizumab ha soddisfatto l'outcome per più di 24 settimane, rispetto al 3% di pazienti afferenti al gruppo placebo.

Il 32% dei pazienti con mepolizumab era in remissione a 36 e a 48 settimane, rispetto al 3% dei pazienti appartenenti al gruppo placebo.

Quasi un paziente su due trattato con l'anticorpo monoclonale anti IL-5 non è stato in grado di raggiungere l'outcome “remissione” a fronte di un 80% di pazienti appartenenti al gruppo placebo.
  
Il tasso di recidive, però, si è dimezzato nei pazienti in terapia con mepolizumab, passando da 2,27 per anno nel gruppo placebo a 1,14 per anno nel gruppo sottoposto a trattamento attivo.

Nel corso delle ultime 4 settimane dello studio, 50 pazienti (pari al 44%) in terapia con mepolizumab sono stati in condizione di ridurre la dose media di steroide a <4 mg/die rispetto a solo 5 pazienti (7%) del gruppo placebo.

Inoltre, 12 pazienti (18% del totale) in terapia con mepolizumab sono stati in condizione di interrompere completamente il trattamento con steroidi, rispetto a solo 2 pazienti (3%) del gruppo placebo).

Riassumendo
I pazienti in  terapia con mepolizumab sono stati in grado di tagliare della metà la posologia di steroidi, nonché l'incidenza di ricadute. Pertanto, se i dati verranno confermati da ulteriori studi, il trattamento con mepolizumab si configura come una possibile alternativa sicura ed efficace alla terapia standard nella cura della sindrome di Churg-Strauss.

NC

Bibliografia
Wechsler ME et al. Mepolizumab or Placebo for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. N Engl J Med 2017; 376:1921-1932
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