TB-XDR, positivi risultati primo trial su terapia triplice

Pneumologia

La somministrazione di tre farmaci orali per 6 mesi è sufficiente per eradicare in modo esteso la TB-XDR (TBC estremamente farmaco-resistente) in 29 pazienti su 31 trattati con il regime terapeutico testato. Sono queste le confortanti indicazioni che provengono da un trial presentato nel corso dell'edizione annuale della conferenza CROI (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) che si è appena conclusa a Seattle (USA).

La somministrazione di tre farmaci orali per 6 mesi è sufficiente per eradicare in modo esteso la TB-XDR (TBC estremamente farmaco-resistente) in 29 pazienti su 31 trattati con il regime terapeutico testato.

Sono queste le confortanti indicazioni che provengono da un trial (1) presentato nel corso dell'edizione annuale della conferenza CROI (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) che si è appena conclusa a Seattle (USA).

Cenni sulla TB-XDR e le modalità di trasmissione
La TB-XDR è una forma tubercolare la cui esistenza è stata documentata in ben 105 paesi, tra i quali gli USA. Si caratterizza per essere resistente ad almeno quattro farmaci anti-tubercolari di prima e di seconda linea, a differenza della TBC multi resistente (TB-MDR), i cui pazienti affetti mostrano resistenza ai due farmaci anti-TBC di prima linea maggiormente utilizzati – isoniazide e rifampicina.

Nello specifico la TB-XDR è resistente ad isoniazide, alla rifampicina, più un fluorochinolone e ad almeno uno dei tre farmaci iniettabili di seconda linea (amikacina, kanamicina o capreomicina).

L'incidenza di TB-XDR è in crescita a livello globale. Se negli USA la diagnosi è ancora rara, nel Sud Africa, al contrario, è stato osservato un incremento dei casi di TBC-XDR pari a 10 volte nel periodo 2002-2015, con più di 1.500 casi accertati solo nel 2012.

La mortalità associata a questa infezione è molto elevata, con percentuali di pazienti deceduti a causa di questa forma tubercolare particolarmente aggressiva comprese tra il 60% e l'80%.

Per quanto la TB-XDR possa essere una conseguenza del fallimento di trattamenti pregressi per la TB-MDR, ricerche condotte in Sud-Africa hanno mostrato che è il contagio interumano, spesso al di fuori dalla cerchia familiare il fattore principale della crescita attuale di questa forma tubercolare di difficile trattamento (2).

Il trattamento della TB-XDR: stato dell'arte
Il trattamento attuale della TB-XDR richiede la messa a punto di un regime di trattamento fondato su 6 farmaci, che si fonda su una fase iniziale di trattamento, della durata di 6 mesi, basata su farmaci iniettabili, e su una fase successiva, della durata di 12-18, basata sulla somministrazione di 5 farmaci.

E' risaputo, però, che il trattamento con alcuni dei farmaci utilizzati nel trattamento della TB-XDR e della TB-MDR si associ alla manifestazione di alcuni effetti collaterali seri, quali la perdita dell'udito e il danno renale nel caso di alcuni farmaci iniettivi.

Non solo: alcuni farmaci previsti nei cocktail terapeutici sopra menzionati sono costosi e spesso non disponibili in alcuni paesi dove la TBC è endemica, creando ulteriori problemi in termini di utilizzo di protocolli validati di somministrazione di questi farmaci in questi contesti.

Ciò detto, va anche ricordato che, pur in presenza di tutti i farmaci indicati per il trattamento e di condizioni ottimali di tollerabilità allo stesso, il tasso di guarigione è tremendamente ridotto.
Ad esempio, i risultati di un follow-up condotto in pazienti Sud-Africani, trattati per la TB-XDR tra il 2008 e il 2012, hanno mostrato come appena l'11% di questi sia andato incontro a guarigione dopo 5 anni dall'inizio della terapia, a fronte di un 73% di pazienti deceduti.

Di conseguenza, la ricerca di questi ultimi anni si è affannata ad identificare regimi di trattamento della TB-XDR di più breve durata, associati ad una minore incidenza di effetti collaterali, in quanto in grado, potenzialmente, di migliorare le possibilità di trattamento dell'infezione, fermandone al contempo la trasmissione

Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio NIX-TB, i cui risultati preliminari relativi ai primi 72 pazienti sono stati presentati nel corso dei lavori annuali della conferenza CROI, sta sperimentando l'efficacia di un regime di trattamento basato su 3 farmaci – bedaquilina (il primo farmaco nuovo anti-TBC approvato dopo 40 anni), linezolid (un antibiotico relativamente poco costoso) e pretomanid (PA-824), un farmaco sperimentale anti-TBC attualmente in corso di sviluppo presso la TB Alliance.

Lo studio prevedeva il reclutamento di soggetti con TB-XDR documentata, o intolleranti ad un regime farmacologico per la TB-MDR ed esame colturale ancora positivo, o non guariti per la TB-MDR e con esame colturale ancora positivo.

Lo studio ha escluso i pazienti con HIV che avevano una conta di cellule CD4 < 50 cellule/mm3  e quelli con compresenza di aritmia cardiaca o neuropatia periferica severa.

Su 72 partecipanti allo studio, il 51% era sieropositivo per il virus HIV, il 65% era affetto da TB-XDR, il 24% aveva sperimentato un insuccesso terapeutico derivante dall'impiego di farmaci contro la TB-MDR mentre l'11% era intollerante al trattamento assegnato per la TB-MDR.

I due sessi erano equamente rappresentati nel campione di pazienti considerato. Per quanto riguarda l'etnia, invece, vi era una predominanza di pazienti di etnia nera (78%).

La situazione “fotografata” dai relatori di questo studio in occasione della conferenza è stata la seguente:
- 72 pazienti hanno iniziato il trattamento assegnato
- 4 pazienti sono deceduti dopo il trattamento (3 a seguito di TBC sistemica e uno per sanguinamento gastrointestinale
- 28 pazienti sono, a tutt'oggi, in terapia
- 40 pazienti hanno completato un ciclo di trattamento di 6 mesi
- Di questi, 31 hanno completato il trattamento assegnato e 6 mesi di follow-up post-trattamento

Su 31 pazienti che avevano completato il follow-up post-trattamento, 29 erano guariti dalla TB-XDR. Un paziente è stato reinfettato da TBC suscettibile ai farmaci mentre l'altro paziente sembra essere andato incontro a recidiva (anche se sarà necessario confermare il dato mediante sequenziamento genomico per verificare se si è di fronte ad un caso “reale” di recidiva, piuttosto che di fronte ad un caso di re-infezione.

Tutti i partecipanti allo studio sono andati incontro a conversione colturale, dallo stato di positività a quello di negatività, entro i primi 4 mesi dall'inizio del trattamento, Inoltre, 26 pazienti sui 40 che avevano completato il trattamento hanno avuto esame colturale negativo dopo 8 settimane di trattamento.

Per quanto riguarda la safety, gli AE osservati nel corso del trattamento sono stati attribuiti prevalentemente all'impiego di linezolid e 49 pazienti su 60 trattati hanno interrotto il trattamento con questo farmaco almeno una volta. In 14 casi l'interruzione del trattamento è stata dovuta a mielosoppressione, mentre nel 28% dei casi questa era dovuta a neuropatia periferica.

Riassumendo
In conclusione, i risultati preliminari di questo studio hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza di questo regime di trattamento semplificato e di durata limitata nel tempo sia nei pazienti con TB-XDR che in quelli con TB-MDR.

Se questi risultati saranno replicati in popolazioni più ampie di pazienti, tali scoperte potrebbero rivoluzionare le prospettive di trattamento non solo della TB-XDR ma anche della TB-MDR (TBC resistente a più farmaci).

NC

Bibliografia
1) Conradie F et al. The NIX-TB trial of pretomanid, bedaquiline and linezolid to treat XDR-TB. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 80LB, 2017
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2) https://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=23166


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