TBC latente, metanalisi conferma efficacia e sicurezza regimi semplificati di trattamento di breve durata

Le infezioni latenti di TBC possono essere trattate in modo sicuro ed efficace con regimo di trattamento di breve durata (3 o 4 settimane), compresi quelli in monosomministrazione settimanale. Queste le conclusioni di una metanalisi "a rete" (network metanalysis) di recente pubblicazione su Annals of Internal Medicine che corrobora l'evidenza a favore dell'impiego di rifamicine (da sole o in combinazione) come alternativa praticabile a trattamenti di maggior durata.

Le infezioni latenti di TBC possono essere trattate in modo sicuro ed efficace con regimo di trattamento di breve durata (3 o 4 settimane), compresi quelli in monosomministrazione settimanale.

Queste le conclusioni di una metanalisi “a rete” (network metanalysis) di recente pubblicazione su Annals of Internal Medicine (1) che corrobora l'evidenza a favore dell'impiego di rifamicine (da sole o in combinazione) come alternativa praticabile a trattamenti di maggior durata.

Razionale dello studio
La TBC è una patologia infettiva globale la cui eradicazione/contenimento rappresenta una priorità da parte dei sistemi sanitari di tutto il mondo.

Si stima, solo nel 2015, che quasi 1,4 milioni di individui sia deceduta a causa di TBC (2).

Per conseguire l'obiettivo dichiarato dalle Nazioni Unite della scomparsa della TBC epidemica nel 2030 è necessario il ricorso a più strategie di contrasto (3): una di queste è rappresentata, senza dubbio, dal contrasto dell'infezione latente da TBC (LTBI), che implica l'adozione di trattamenti preventivi nei soggetti a rischio elevato di infezione.

“Allo stato attuale, sono disponibili a livello globale molteplici regimi di trattamento per la LTBI – ricordano gli autori nell'introduzione allo studio –: 5 sono raccomandate dall'OMS e 4 di queste dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) statunitensi”.

Nel 2014 il team di autori dello studio aveva già pubblicato una metanalisi a rete di trial clinici randomizzati che aveva identificato i regimi di trattamento preventivo più efficaci e meno nocivi (4). I risultati di questa metanalisi sono serviti come fondamento di evidenza clinica per l'implementazione delle linee guida del trattamento della LTBI nel corso dello stesso anno (5) .

La nuova metanalisi a rete appena pubblicata si è proposta di aggiornare le LG sopra menzionate, focalizzandone l'attenzione sulla cura di questa condizione nell'area UE e dei paesi europei non inclusi o candidati all'ingresso nell'Unione.

Per conseguire questo obiettivo, i ricercatori hanno messo a confronto l'efficacia e rischi dei vari regimi di trattamento utilizzati nella LTBI, finalizzati alla prevenzione della TBC attiva sia nell'adulto che nel bambino.
Che cosa è la network metanalysis?
La metanalisi in questione, tecnicamente definita come network meta-analysis, si differenzia dalle metanalisi tradizionali in quanto, mentre queste ultime riescono a confrontare due trattamenti uno contro l’altro (anche in presenza di un numero elevatissimo di trial) ma non sono in grado di analizzare i casi in cui i trattamenti da confrontare sono tre o più di tre, la metanalisi “ a rete” è in grado di fare confronti multipli indiretti. Il vantaggio è quello di ampliare la platea di dati disponibili sui quali effettuare le valutazioni statistiche tipiche della metanalisi.

Disegno e risultati dello studio
Attraverso una ricerca bibliografica esperta della letteratura, sull'argomento, condotta sui principali database bibliografici biomedici (Pubmed, Embase, Web of Science), sono stati individuati tutti i trial clinici randomizzati che avevano valutato i trattamenti utilizzati per la LTBI e registrato almeno uno dei 2 endpoint prespecificati (epatossicità e prevenzione della TBC attiva).

I dati sono stati autonomamente estratti da due ricercatori addetti alla distillazione dell'evidenza. La qualità dei dati è stata valutata utilizzando un apposito strumento Cochrane per la valutazione di bias potenziali in base all'analisi di alcuni domini (cecità dello studio, randomizzazione, valutazione degli outcome),

La ricerca esperta della letteratura ha portato all'identificazione di 8 nuovi trial clinici randomizzati, che si sono aggiunti ai 53 studi precedentemente inclusi nella metanalisi a rete del 2014.

Analizzando i risultati, è emerso che i regimi di trattamento a base di isoniazide a 6 mesi (OR=0,65; IC95%= 0,50-0,83) o da 12 a 72 mesi (OR=0,50; IC95%= 0,41-0,62), quello a base solo di rifampicina (OR= 0,41; IC95%= 0,19-0,85]), i regimi di combinazione rifampicina-isoniazide di 3 e 4 mesi (OR=0,53; IC95%= 0,36-0,78]), quello a base di rifampicina-isoniazide-pirazinamide (OR=0,35; IC95%= 0,19-0,61) e quello a base di rifampicina-pirazinamide (OR=0,53; IC95%= 0,33-0,84])  erano tutti efficaci rispetto al placebo.

Dalla metanalisi, inoltre, è emerso come un regime di trattamento a base di rifapentina, che prevedeva l'assunzione del farmaco in monosomministrazione settimanale per 3 mesi, era efficace almeno quanto gli altri regimi di trattamento sopra elencati (OR=0,36; IC95%=0,18 – 0,73].

Infine, la metanalisi non è stata in grado di documentare un'evidenza conclusiva in merito alla possibilità che lo stato di sieropositività all'infezione da HIV potesse alterare l'efficacia del trattamento. Pur in assenza di significatività statistica, sembra comunque che nei pazienti sieropositivi al virus HIV, l'efficacia dei regimi di trattamento per la LTBI sia inferiore.

Implicazioni dello studio
I risultati della metanalisi a rete hanno confermato l'esistenza di prove a favore dell'efficacia e della sicurezza della monoterapia con isoniazide a 6 mesi, della monoterapia con rifampicina e delle terapie di combinazione con isoniazide e rifampicina per 3-4 mesi.

“Per quanto i regimi di trattamento di breve durata (3-4 mesi) siano già raccomandati in alcuni paesi europei quali il Regno Unito – commentano gli autori – nel trattamento di larga parte dei pazienti con TBC latente, permangono ancora oggi, da parte dei clinici, alcune remore alla loro adozione”.

I CDC USA raccomandano attualmente molteplici strategie di trattamento per la TBC latente, sulla base delle caratteristiche del paziente. Tra queste meritano menzione il regime di trattamento con isoniazide per 6-9 mesi, il trattamento per 3 mesi con isoniazide-rifapentina o il trattamento giornaliero per 4 mesi con rifampicina.

Nella metanalisi pubblicata, invece, i regimi di trattamento a base solo di rifamicina si sono dimostrati efficaci almeno quanto quelli che prevedono l'impiego di isoniazide, a suggerire come, nella maggior parte dei pazienti che possono essere trattati con sicurezza con rifamicine, non vi è vantaggio alcuno dall'utilizzare anche isoniazide.

Non solo: i ricercatori hanno notato come il ricorso a regimi di trattamento di più lunga durata con isoniazide possano risultare inefficaci e non appropriati per alcuni pazienti, tra i quali quelli a rischio di possibili reazioni da interazione farmacologica, come i pazienti con HIV in trattamento con farmaci anti-retrovirali.

Il vantaggio dei regimi di trattamento di breve durata: l'incremento della compliance
“In aggiunta all'efficacia, alla tossicità e al rischio di eventi avversi – ricordano gli autori – dovrebbero essere presi in considerazione altri 3 fattori chiave quando si implementano delle raccomandazioni di trattamento nella pratica clinica: il costo, la durata complessiva del trattamento e la compliance”.
“Una recente rassegna sistematica della letteratura – continuano – ha mostrato come l'adozione di regimi di trattamento di durata inferiore si associ a tassi migliori di compliance ”.

Allo stato attuale, tuttavia, questi dati, provenienti da un singolo studio della metanalisi, non hanno la robustezza statistica necessaria per poter essere generalizzabili a tutti i pazienti con LTBI.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Zenner D et al. Treatment of Latent Tuberculosis Infection: An Updated Network Meta-analysis. Ann Intern Med. 2017;167(4):248-255.
    Leggi
2) World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2016. Geneva: WHO Pr; 2016. Accessed at www.who.int/tb/publications/global_report/en on 21 May 2017. 
3) World Health Organization. Global strategy and targets for tuberculosis prevention, care and control after 2015. Accessed at www.who.int/tb/post2015_strategy/en on 21 May 2017 
4) Stagg HR Zenner D Harris RJ Muñoz L Lipman MC Abubakar I Treatment of latent tuberculosis infection: a network meta-analysis. Ann Intern Med 2014 161 419 28
5) Getahun H Matteelli A Abubakar I Aziz MA Baddeley A Barreira D et al Management of latent Mycobacterium tuberculosis infection: WHO guidelines for low tuberculosis burden countries. Eur Respir J 2015 46 1563 76