TBC multiresistente, dati di efficacia positivi per bedaquilina

I pazienti con TBC resistente alla rifampicina e ai fluorochinoloni e/o ad antibiotici iniettivi, se trattati con bedaquilina, in aggiunta ad un regime di trattamento individuale ottimizzato, sperimentano tassi elevati di successo degli outcome di trattamento. Queste le conclusioni di uno studio sudafricano pubblicato sulla rivista European Respiratory Journal che suffragano la recente "promozione" di questo farmaco, da parte dell'OMS, a farmaco di classe A - la categoria di farmaci pi¨ potenti nel trattamento della MDR TBC, insieme a linezolid, ai flurochinoloni di ultima generazione.

I pazienti con TBC resistente alla rifampicina e ai fluorochinoloni e/o ad antibiotici iniettivi, se trattati con bedaquilina, in aggiunta ad un regime di trattamento individuale ottimizzato, sperimentano tassi elevati di successo degli outcome di trattamento. Queste le conclusioni di uno studio sudafricano pubblicato sulla rivista European Respiratory Journal che suffragano la recente “promozione” di questo farmaco, da parte dell’OMS, a farmaco di classe A – la categoria di farmaci più potenti nel trattamento della MDR TBC, insieme a linezolid, ai flurochinoloni di ultima generazione.

Informazioni su bedaquilina
La bedaquilina è una diarilchinolina che ha come target la pompa protonica dell’adenosina trifosfato (ATP) sintasi, un enzima chiave di cui M. tubercolosis si serve per ricavare energia. Il medicinale appartiene quindi a una nuova classe di farmaci che ampliano le scelte terapeutiche per i pazienti con tubercolosi multi resistente o con resistenze estese per i quali, attualmente, non esistono trattamenti in grado di tenere sotto controllo l’infezione. Tale molecola è potenzialmente in grado di rimanere attivo contro la TBC, che spesso diventa resistente ai farmaci batteriostatici più vecchi.
Il farmaco è stato approvato negli Stati Uniti nel 2012 e in Europa nel 2014 per il trattamento della MDR-TBC.

Razionale e obiettivi dello studio
La tubercolosi, una malattia contagiosa che si trasmette per via aerea attraverso il batterio Mycobacterium tuberculosis, ha ormai assunto le forme di una vera e propria emergenza sanitaria. La resistenza ai farmaci rende il trattamento più lungo e complicato e diminuisce i tassi di successo della terapia, che si stima non superino il 50% dei casi.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità l’ha inserita tra le 10 principali cause di morte a livello globale, con 1 milione e 800 mila decessi registrati nel 2015. Le ultime stime indicano che nel mondo vivano 10 milioni e 400 mila persone con tubercolosi e che 480 mila individui abbiano sviluppato una forma multi-resistente ai farmaci (MDR-TB). Nel nostro Paese, nel 2015, si sono registrati oltre 3 mila 700 casi di tubercolosi, con 490 pazienti che si sono rivelati resistenti alla rifampicina, uno degli antibiotici più comunemente usati per la cura della patologia.
La TBC-XDR è una forma tubercolare la cui esistenza è stata documentata in ben 105 paesi, tra i quali gli USA. Si caratterizza per essere resistente ad almeno quattro farmaci anti-tubercolari di prima e di seconda linea, a differenza della TBC multi resistente (TBC-MDR), i cui pazienti affetti mostrano resistenza ai due farmaci anti-TBC di prima linea maggiormente utilizzati – isoniazide e rifampicina.

Nello specifico la TBC-XDR è resistente ad isoniazide, alla rifampicina, più un fluorochinolone e ad almeno uno dei tre farmaci iniettabili di seconda linea (amikacina, kanamicina o capreomicina).

Prima della registrazione di bedaquilina in sud Africa, ai pazienti pre/XDR-TBC (ovvero quei pazienti con XDR-TBC o MDR-TBC con resistenza ai fluorochinoloni o a farmaci iniettivi di seconda linea) era consentito l’accesso al nuovo farmaco tramite un programma ad hoc (BCAP= the Bedaquiline Clinical Access Program), finanziato da Janssen Pharmaceutica.
Il programma in questione ha cessato di reclutare pazienti nella seconda metà di marzo del 2015 in ragione della registrazione di bedaquilina avvenuta nel mese di ottobre del 2014.
Lo studio pubblicato  riporta gli outcome clinici finali e gli eventi avversi dei pazienti reclutati nel programma BCAP.

Disegno dello studio e sintesi dei risultati principali
Duecento pazienti con pre-XDR-TBC e XDR-TBC sono stati trattati per 24 settimane con bedaquilina in aggiunta ad un regime terapeutico di background, individualizzato ed ottimizzato, che poteva includere levofloxacina, linezolid e clofazimina al bisogno.
Di questi 200 pazienti, 87 (pari al 43,9%) erano affetti da XDR-TBC e 99 (49,3%) erano di sesso femminile. L’età mediana era di 34 anni e 134 di questi (pari al 67%) erano anche affetti da HIV.

Sedici pazienti su 200 (8%) non hanno portato a termine i 6 mesi previsti di trattamento con bedaquilina; di questi, 8 sono stati persi al follow-up mentre 6 sono deceduti, uno ha sospeso il trattamento per la comparsa di effetti collaterali mentre uno ha avuto diagnosi di TBC suscettibile ai farmaci.

Passando ai risultati, 146 pazienti su 200 (73%) hanno mostrato outcome favorevoli: nello specifico, 139 su 200 (69,5%) sono guariti e 7 hanno completato il trattamento (3,5%), mentre 25 (12,5%) sono deceduti e 9 hanno sperimentato un insuccesso del trattamento (4,5%).
Sul fronte della safety, sono stati attribuiti 22 eventi avversi alla bedaquilina: tra questi, un QTcF>500ms (n=5), in incremento di QTcF>50 ms rispetto al basale (n=11) e un flutter atriale parossistico (n=1).

Nicola Casella

Bibliografia
Ndjeka N et al. High treatment success rate for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis using a bedaquiline-containing treatment regimen [published October 25, 2018]. Eur Respir J. doi:10.1183/13993003.01528-2018
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