TBC, obiettivo terapia breve durata: risultati incoraggianti in pazienti anche sieropositivi al virus HIV

Uno studio di recente pubblicazione su NEJM ha dimostrato come l'adozione di un regime di trattamento di durata ridotta (1 mese) base di rifapentina e isoniazide risulti non meno efficace del regime di trattamento standard (9 mesi) a base di sola isoniazide, in pazienti con TBC e sieropositivi al virus HIV. Lo studio ha dimostrato anche un maggior tasso di adesione alla terapia di breve durata rispetto alla terapia standard.

Uno studio di recente pubblicazione su NEJM (1) ha dimostrato come l’adozione di un regime di trattamento di durata ridotta (1 mese) base di rifapentina e isoniazide risulti non meno efficace del regime di trattamento standard (9 mesi) a base di sola isoniazide, in pazienti con TBC e sieropositivi al virus HIV. Lo studio ha dimostrato anche un maggior tasso di adesione alla terapia di breve durata rispetto alla terapia standard.

Razionale e disegno dello studio
Come è noto, lo standard di cura per la prevenzione della TBC in pazienti a rischio elevato si basa sulla somministrazione di isoniazide per un tempo compreso tra 6 e 9 mesi. Tale regime terapeutico, tuttavia, risulta poco soddisfacente nella pratica in quanto si associa a problemi di aderenza terapeutica, soprattutto in zone con scarsa disponibilità di risorse finanziarie per la salute. Di qui lo sforzo della ricerca a sperimentare regimi terapeutici di più breve durata, senza sacrificare l’efficacia.

Studi condotti su modelli sperimentali murini hanno individuato nella combinazione rifapentuna-isoniazide una possibile alternativa terapeutica.

Di qui il nuovo trial, noto con l’acronimo BRIEF TB/A5279 (The Brief Rifapentine–Isoniazid Efficacy for TB [Tuberculosis] Prevention/A5279), un trial di fase 3 randomizzato, in aperto, condotto in 10 paesi dislocati in Africa, Asia, Sud America, Nord America, nonché ai Caraibi, che ha reclutato individui di età non inferiore a 13 anni, residenti in aree con una presenza di TBC >60 casi per 100.000 persone o risultati positivi per la presenza di TBC latente.

I ricercatori hanno randomizzato 1.488 pazienti al trattamento per un mese con la combinazione rifapentina-isoniazide, mentre 1.498 pazienti sono stati randomizzati al trattamento per 9 mesi con sola isoniazide. Il campione reclutato di pazienti aveva un’età mediana pari a 35 anni, e il 54% era composto da individui di sesso femminile.

I pazienti reclutati in questo trial erano anche sieropositivi al virus HIV: per questo, dopo il reclutamento, sono stati sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale (ART) con efavirenz o nevirapina per il primo mese, dopo di che erano consentite tutte le altre opzioni disponibili di ART.

Successivamente, sono stati sottoposti a controllo ogni 2 settimane fino alla 36esima settimana e poi a cadenza annuale per un tempo mediano pari, all’incirca, a 3 anni.

La conta mediana di cellule CD4 era pari a 470 e in un caso su due i pazienti erano già in trattamento con ART. Di questi ultimi, già in 3 casi su 4 la carica virale era praticamente non più rilevabile.

Risultati principali
L’endpoint primario dello studio – rappresentato dalla prima diagnosi di infezione da TBC o di morte per TBC – è stato documentato nel 2% dei pazienti del gruppo di intervento (nuovo regime terapeutico breve) e nel 2% dei pazienti del gruppo controllo (regime terapeutico standard), con tassi di incidenza pari a 0,65 e 0,67 per 100 persone-anno, rispettivamente.

La differenza tra i tassi di incidenza, pertanto, è stata pari a -0,02 per 100 persone-anno, ricadendo pienamente nella condizione pre-specificata di non-inferiorità dello studio (<1,25 eventi per 100 persone-anno).

Quanto alla safety, si sono avuti eventi avversi seri nel 6% dei pazienti del gruppo di intervento e nel 7% dei controlli (p=0,07); il 97% dei pazienti del gruppo di intervento ha portato a termine il trattamento assegnato a fronte di un 91% di pazienti del gruppo di controllo (p<0,001).

I limiti dello studio… e l’invito alla cautela!
Alcune perplessità sullo studio sono state espresse da parte degli estensori dell’editoriale di accompagnamento al lavoro (2): “I costi della rifapentina  - argomentano i ricercatori – potrebbero rappresentare una barriera importante all’implementazione di questo regime terapeutico in regioni del globo con penuria di risorse sanitarie” … anche se l’adesione al nuovo regime di trattamento è risultata migliore rispetto al regime di trattamento standard.

Gli editorialisti, inoltre, hanno anche sottolineato come, a livello globale, la maggior parte dei casi di TBC si manifesti in persone non affette da HIV, enfatizzando l’importanza di valutare strategie terapeutiche alternative in tutte le popolazioni affette da TBC.

“Migliorare la durata, l’accettabilità e la safety delle terapie di prevenzione della TBC – concludono gli estensori dell’editoriale – è un aspetto ormai irrinunciabile nella valutazione delle possibili alternative terapeutiche alle opzioni esistenti. Comunque, l’impatto di queste terapie deve essere contestualizzato alla luce del fatto che alcuni miliardi di persone sarebbero affetti da infezione da TBC latente, stando alle stime tuttora disponibili.

Nicola Casella

Bibliografia
1)    Swindells S, et al "One month of rifapentine plus isoniazid to prevent HIV-related tuberculosis" N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1806808.
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2)    Saunders MJ, Evans CA "Ending tuberculosis through prevention" N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMe1901656.
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