TBC resistente, fluorochinoloni ultima generazione riducono mortalità meglio di quelli più datati

Pneumologia

I fluorochinoloni di ultima generazione sono in grado di ridurre in modo significativo la mortalità nei pazienti con TBC resistente ai farmaci rispetto a quelli con "anzianità di servizio" maggiore. Queste le conclusioni di uno studio pubblicato su Clinical Infectious Diseases, organo ufficiale dell'IDSA (the Infectious Diseases Society of America) che suggeriscono come la resistenza all'impiego dei vecchi fluorochinoloni non debba automaticamente estendersi anche a quelli più recenti.

I fluorochinoloni di ultima generazione sono in grado di ridurre in modo significativo la mortalità nei pazienti con TBC resistente ai farmaci rispetto a quelli con “anzianità di servizio” maggiore.
Queste le conclusioni di uno studio pubblicato su Clinical Infectious Diseases, organo ufficiale dell'IDSA (the Infectious Diseases Society of America) che suggeriscono come la resistenza all'impiego dei vecchi fluorochinoloni non debba automaticamente estendersi anche a quelli più recenti.

Razionale dello studio
Per quanto si cominci finalmente ad osservare una riduzione a livello globale dei tassi di incidenza di malattia, la TBC rimane ancora oggi la causa principale di morte per malattia infettiva, ricordano gli autori nell'introduzione allo studio.

La mortalità si concentra soprattutto per le forme resistenti ai farmaci di TBC: “Nei pazienti non refrattari al trattamento, questa è inferiore al 10%, mentre nei pazienti affetti da TB XDR (ovvero resistente a isoniazide e rifampicina, ad un fluorochinolone e ad un farmaco iniettabile di seconda linea – kanamicina, capreomicina o amikacina), la mortalità è superiore al 75%, per arrivare al 98% nella revente epidemia di TB XDR nella provincia KwaZulu-Natal del Sudafrica – scrivono i ricercatori”.

Studi retrospettivi e in vitro già presenti in letteratura suggericono come l'impiego dei fluorochinoloni di ultima generazione riduca la mortalità e migliori gli outcome nei pazienti con TBC farmaco-resistente, compresi quelli resistenti ad un fluorochinolone.

“Tuttavia – aggiungono i ricercatori – per quanto anche l'OMS raccomandi attualmente il trattamento della TBC farmaco-resistente con i fluorochinoloni di ultima generazione, pochi studi hanno esaminato la relazione tra l'impiego di questi ultimi e la mortalità in modo prospettico”.

Di qui il nuovo studio, che si è proposto di valutare l'impatto sulla mortalità dei fluorochinoloni di ultima generazione vs quelli con maggiore “anzianità di servizio” in pazienti con diversi profili di resistenza farmacologica, tenendo presenti i fattori di rischio precedentemente associati ad outcome sfavorevoli nei pazienti con TBC (trattamento pregresso di malattia, status di fumatore, presenza di diabete, HIV, ridotto perso corporeo e positività al test dell'escreato).

Disegno dello studio e risultati principali
In questo studio prospettico di coorte sono stati inclusi 834 pazienti con positività alla TBC in base al test dell'escreato, reclutati tra il 2012 e il 2013 in ospedali dell'India, della Moldavia e del Sud Africa. I pazienti avevano un'età mediana di 33 anni e il 75% del campione riferiva di essere già stato sottoposto in passato a trattamento per la TBC.

I ricercatori hanno identificato i farmaci utilizzati da ciascun paziente all'inizio del trattamento e dopo un mese dal reclutamento nello studio. Il follow-up, inoltre, è durato, in media, 190 giorni.

E' stata testata la suscettibilità dei campioni di escreato all'isoniazide, alla rifampicina, alla moxifloxacina, all'ofloxacina, alla kanamicina e all'amikacina.
Nel complesso, 282 pazienti (pari al 34%) sono risultati suscettibili a tutti i farmaci testati, 52 pazienti (pari al 6%) sono risultati resistenti ad un farmaco, 153 pazienti (pari al 18%) erano affetti da TB MDR, 290 pazienti (pari al 34%) erano affetti da TB pre-XDR e 57 (pari al 7%) da TB-XDR.
Inoltre, 279 pazienti erano affetti da TBC resistente ad ofloxacina mentre272 (pari al 97%) erano resistenti anche a moxifloxacina.
Nel complesso, 379 pazienti (pari al 45%) avevano assunto un fluorochinolone di ultima generazione – moxifloxacina o levofloxacina. Di questi, il 48% era fenotipicamente resistente ad ofloxacina.

Passando ai dati sulla mortalità, quella complessiva è stata pari al 7,4%. Tuttavia, quando venivano inclusi nel computo 39 pazienti dei quali non era nota la data precisa del decesso, l'incremento della mortalità complessiva è stato pari all'11,6% mentre quello rilevato nei pazienti con TB-XDR è stato pari al 37,8%.

Dai dati è emeso che la mortalità nei pazienti con TB-XDR è stata pari al 19,3% rispetto al 6,5% rilevato nei pazienti con TB-MDR (p=0,02). I pazienti con TB-XDR mostravano un innalzamento del rischio di morte nove volte superiore rispetto ai pazienti con TBC suscettibile ai farmaci.

I pazienti in trattamento con fluorochinoloni di ultima generazione mostravano un dimezzamento del rischio di morte rispetto a quelli trattati con fluorochinoloni più datati o non trattati con questa classe di farmaci (aHR= 0,46; IC95%= 0,26-0,80).

Tuttavia, nei 57 pazienti affetti da TB-XDR, i farmaci di ultima generazione non sono risultati associati ad una riduzione significativa del rischio di morte.

Al contrario, nei pazienti che non avevano TB-XDR, l'impiego di fluorochinoloni di ultima generazione è risultato associato ad una riduzione del rischio pari alla metà (HR = 0,54; IC95% =0,29-0,98).

I pazienti sottopeso (BMI<18,5 kg/m2) avevano un rischio di morte pressochè raddoppiato rispetto a quelli con BMI pari almeno a 18,5 (aHR = 1,96; IC95%=1,15-3,35). 

Riassumendo
L'impiego di fluorochinoloni di ultima generazione (moxiflocacina, levofloxacina) riduce in modo significativo la mortalità nei pazienti della coorte dello studio – scrivono gli autori nelle conclusioni del lavoro – a suggerire come la loro rimozione da un regime di trattamento in ragione della resistenza dimostrata ad un fluorochinolone di prima generazione  potrebbe aumentare il rischio di morte (…). Inoltre, nei pazienti con livelli elevati di resistenza o sottopeso, il rischio di morte sembra essere molto elevato e dovrebbe suggerire l'attento monitoraggio di questi pazienti".

Nicola Casella

Bibliografia
Seifert M et al. Impact of fluoroquinolone use on mortality among a cohort of suspected drug-resistant tuberculosis patients. Impact of fluoroquinolone use on mortality among a cohort of suspected drug-resistant tuberculosis patients. Clin Infect Dis. 2017;doi:10.1093/cid/cix422.
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