«Rappresenta la nuova frontiera nella terapia dell’asma, ma necessita di una selezione molto accurata dei pazienti per esplicare la sua efficacia». La terapia biologica dell’asma viene così indicata sulle pagine di “Immunotherapy” da Garry M. Walsh, Clinical Immunology, Institute of Medical Sciences, University of Aberdeen, Regno Unito, a conclusione di una review sullo stato dell’arte dei trattamenti rivolti selettivamente all’inibizione di specifiche citochine proinfiammatorie.  «Circa il 5% dei pazienti con asma ha una forma della patologia respiratoria particolarmente grave e refrattaria in pate o del tutto ad alte dosi di steroidi inalatori o sistemici e questi pazienti rendono conto di quasi il 50% dei costi complessivi dell’asma», sottolinea Walsh.

I meccanismi a monte di questo inadeguato controllo della malattia sono ancora poco chiari, ma è sempre più evidente come l’asma debba essere considerata un mix di sindromi eterogenee che possono essere suddivise in diversi fenotipi in base a marker clinici, fisiopatologici e infiammatori. «Sono propio la grande eterogeneità nel decorso clinico e la variabilità nella risposta ai trattamenti standard a rendere necessario anche se complesso lo sviluppo di nuove terapie capaci di colpire le cellule  e i mediatori che sostengono la risposta infiammatoria nel polmone asmatico», afferma l’immunologo britannico. Questo approccio ha determinato la sintesi di farmaci biotecnologici mirati a inibire mediatori fortemente implicati nel determinismo dell’asma, come le IgE e le citochine IL-4, IL-5 e IL-13, tra le principali responsabili a monte del processo infiammatorio e del rimodellamento delle vie aeree.

«Per quanto riguarda i farmaci anti-IgE, l’anticorpo monoclonale omalizumab, mirato al blocco del recettore FcRI su mast cellule, basofili e cellule dendritiche, è in grado di inibire le fasi precoci e tardive delle reazioni asmatiche allergene-indotte, con riduzione della concentrazione di IgE libere nel siero al di sotto del 5%», spiega Walsh. «Da un punto di vista clinico queste attività biologiche si sono tradotte. in due studi di fase III condotti in pazienti con asma allergico, nella riduzione, con 12 mesi di somministrazione s.c. ogni 2-4 settimane, fino al 50% di eventi asma-correlati in soggetti non controllati con alte dosi di steroidi inalatori». Alla luce  degli studi condotti, è stato concluso che omalizumab riduce la frequenza di riacutizzazioni e l’uso di steroidi e beta2-agonisti, consentendo un più efficace  controllo dei sintomi e una più elevata qualità della vita dei pazienti, oltre ad apportare significativi miglioramenti nei parametri di funzionalità respiratoria, il tutto con un buon profilo di tollerabilità e sicurezza.
Il farmaco ha ricevuto in Italia l’approvazione al commercio con indicazione trattamento asma allergico grave in adulti  e bambini.

Un altro target che ha indotto la ricerca allo sviluppo di farnaci specifici è l’asma eosinofilo, fenotipo della malattia caratterizzato da incremento dei livelli di eosinofili nell’espettorato e nel sangue periferico, correlato alla gravità della patologia. «L’IL-5 gioca un ruolo chiave nella sviluppo e rilascio degli eosinofili dal midollo osseo, e quindi è stata individuata come un target terpeutico promettente, che ha portato allo sviluppo di anticorpi monoclonali umanizzati come mepolizumab, reslizumab e benralizumab», dice l’immunologo. 
Mepulizumab ha dimostrato negli studi clinici di ridurre significativamente la frequenza di riacutizzazioni di asma, a dosaggi di 75, 250 e 750 mg endovena una volta al mese per un anno, ma senza un effetto dose/ risposta e non associandosi a consistenti miglioramenti dei sintomi e della funzione respiratoria. «Gli effetti positivi del farmaco osservati in specifici fenotipi di asma severo con marcata eosinofilia e resistenza agli steroidi, enfatizzano l’importanza della selezione accurata dei pazienti, in particolar modo degli esacerbatori frequenti», sottolinea Walsh.

Un miglioramento della sintomatologia e della funzionalità respiratoria è invece stato riscontrato con reslizumab, che però non ha prodotto una riduzione significativa delle riacutizzazioni. Attualmente è in valutazione in diversi studi fi fase III.
Benralizumab è  l’anticorpo monoclonale più recente,  mirato non alla citochina IL-5, ma direttamente alle cellule effettrici, eosinofili e basofili, nelle quali induce apoptosi. In studi di fase I ha mostrato di indurre la scomparsa quasi totale degli eosinofili nel sangue periferico con un adeguato profilo si sicurezza e farmacocinetica dose-proporzionale.

«Nella coordinazione della risposta infiammatoria dell’asma e dell’attivazione eosinofila un ruolo cruciale è giocato dalle cellule Th2 che esprimono, oltre a IL-5, anche IL-4 e IL-13», prosegue Walsh. Mirati su questi specifici target molecolari sono gli anticorpi monoclonali lebrikizumab, tralokinumab, pitrakinra e dupilumab.
«Lebrikizumab, anti-IL-13, ha dimostrato di migliorare la funzionalità polmonare in soggetti asmatici non adeguatamente controllati, ma solo in un sottogruppo definito da alti livelli di periostina, proteina rilascaiata dalla matrice cellulare delle vie aeree epiteliali stimolate da IL-13», spiega Walsh. «Anche tralokinumab, altro anti-IL-13, ha mostrato di migliorare la funzionalità polmonare ma non la qualità della vita dei pazienti. Sono dunque necessari studi più ampi per questi preparati.».

Pitakinra inibisce il recettore IL-4Ra per IL-4 e interferisce con le funzioni di questa citochina e di IL-13, date alcune analogie strutturali tra le due linfochine. Negli studi clinici ha mostrato effetti significativi in pazienti con asma atopico, con una efficacia più marcata in una sottopopoazione di pazienti con un particolare polimorfismo nucleotidico singolo.
Dupilumab, direttto al complesso recettoriale IL-4Ra/IL-13Ra1, inibisce il segnale mediato sia da IL-4, sia da IL-13. importante per l’attivazione eosinofila. «La doppia inibizione sembra al momento la strategia più efficace nell’asma eosinofilo», chiarisce Walsh. Dupilumab ha ridotto  di oltre l’80% il tasso di riacutizzazioni  in un periodo di 12 settimane, con un miglioramento significativo del FEV1 attuale  e predetto, nonostante l’interruzione programmata di beta2-agonisti di glucocorticosteroidi, con un buon profilo si tollerabilità,
«Nei prossimi 5 anni, il ricorso a terapie mirate in pazienti asmatici attentamente selezionati insieme allo sviluppo di agenti biologici capaci di colpire più di una citochina porterà a importanti passi avanti nella cura dell’asma», prevede Walsh.

Garry M Walsh. An Update on Biologic-based Therapy in Asthma. Immunotherapy. 2013;5(11):1255-1264.
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Danilo Ruggeri