Con la disponibilità attuale di un solo farmaco indicato per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica, quale il pirfenidone, e in attesa di una prossima registrazione di nintedanib, si aprono dopo molti anni reali possibilità di cura per una patologia rara e grave come la fibrosi polmonare idiopatica. Ma si aprono interrogativi anche sulla gestione dei pazienti già trattati con farmaci che non hanno confermato efficacia in trial clinici randomizzati. Se ne è parlato a Milano, nel corso di Pneumologia 2014, convegno biennale che affronta le più importanti problematiche della specialità clinica.

«La fibrosi polmonare idiopatica, così definita proprio perché ancora oggi se ne conosce esattamente il meccanismo eziopatogenetico, è caratterizzata da un progressivo deterioramento dei pazienti e da una prognosi molto grave» ricorda Antonella Caminati, del Servizio di Emodinamica e Fisiopatologia respiratoria dell’Ospedale San Giuseppe di Milano. «La sopravvivenza media è di 3,5 anni, ossia peggiore di alcune forme neoplastiche, e colpisce in genere sopra i 50 anni. Come detto le cause sono poco note, ma colpisce soprattutto i fumatori ed esistono forme familiari, anche se la maggior parte dei casi sono sporadici».
Il quadro clinico – prosegue Caminati – è caratterizzato da una dispnea da sforzo ingravescente che può sfociare all’ossigenoterapia. «La diagnosi» aggiunge nel suo quadro introduttivo «deriva spesso da un forte sospetto clinico ma soprattutto dall’esame obiettivo, con il riscontro di tosse secca, dispnea per sforzi sempre più lievi e auscultazione di tipici rantoli crepitanti».

L’evoluzione della terapia farmacologia
Fino a tempi recenti le opzioni terapeutiche erano scarse, e si sono succeduti vari farmaci, arrivando spesso al supporto di sedativi della tosse e a cure palliative nelle fase più avanzate o, in soggetti molto selezionati, al trapianto del polmone.

Peraltro, sottolinea Caminati, «la terapia della fibrosi polmonare è paradigmatica dell’evoluzione della medicina contemporanea. Negli ultimi 10-15 anni c’è stata infatti un’evoluzione importantissima. Più precisamente fino a 10 anni la fibrosi polmonare idiopatica veniva trattata con uno steroide associato a un immunosoppressore, quali ciclofosfamide oppure azatioprina. Un tipo di approccio in realtà basato su scarse evidenze scientifiche ovvero su studi effettuati su numeri piccoli, non randomizzati o non a doppio cieco».

«Il primo grande studio dopo il quale hanno preso avvio una serie di trial ben fatti, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco è stato quello condotto con interferon-gamma» prosegue Caminati. «Si è trattato in realtà di uno studio negativo, ma quanto meno ha permesso di fare chiarezza». Cioè ha portato alla consapevolezza della necessità di analizzare i vari farmaci già utilizzati per verificarne l’efficacia mediante studi metodologicamente corretti, con ampi numeri di pazienti.

«Dopo questo grande sforzo» ribadisce Caminati «si è arrivati ad avere un vasto numero di studi ben condotti, la maggior parte negativi, fino ad arrivare ai recenti trial tra i quali quelli sul pirfenidone che, dall’anno scorso, è disponibile in Italia e viene utilizzato quando c’è una diagnosi di fibrosi polmonare idiopatica di grado lieve-moderato, condizione che permette al paziente di assumere il farmaco».
«Ricapitolando, negli ultimi 15 anni, si è passati dall’uso di uno steroide più un immunosoppressore all’abbandono di questa strategia» afferma Caminati, che precisa: «un po’ di cortisone, alla fine, anche se non ci sono evidenze scientifiche, viene spesso utilizzato. Anche perché molte volte è difficile fare una diagnosi certa di fibrosi polmonare idiopatica; per cui quando c’è un quadro radiologico un po’ atipico, o non si può escludere al 100% che ci si possa trovare di fronte a una polmonite interstiziale non specifica, o magari c’è il dubbio che ci possa essere sottostante una connettivopatia che non si è ancora espressa, in tutti questi casi un trial di steroidi a basso dosaggio viene comunque fatto».

Negli ultimi anni si sono succeduti 3 grandi trial che, con i loro esiti, hanno profondamente modificato l’armamentario terapeutico nei confronti di questa patologia. «Lo studio PANTER» spiega Caminati «era partito per mettere a confronto steroidi, azatioprina e N-acetilcisteina con placebo. Ciò derivava dai risultati dello studio IFIGENIA secondo cui la triplice terapia migliorava la perdita di capacità vitale forzata. I bracci dello studio furono comunque interrotti per un eccesso di mortalità e ospedalizzazioni. È così proseguito solo lo studio PANTER, per l’appunto, basato sul confronto tra la sola N-acetilcisteina con placebo: il risultato è però stato negativo, in quanto il farmaco non ha dimostrato di essere efficace nel ridurre la perdita di capacità vitale forzata né di aumentare la sopravvivenza».

Questo dato, tra l’altro, crea qualche disagio. «Ci sono differenze regionali sull’utilizzo della N-acetilcisteina» spiega Caminati. «La nostra èquipe per esempio non la ha utilizzato quasi mai, però in alcune Regioni come la Toscana – dove la fibrosi polmonare è riconosciuta come malattia esente - la Regione forniva il farmaco ai pazienti con esenzione. Pertanto molti pazienti sono stati trattati con N-acetilcisteina e adesso si tratterà di vedere che cosa fare con questi pazienti» alla luce dei risultati negativi del trial citato sopra.

Occorre sottolineare che Caminati fa riferimento a N-acetilcisteina sotto il profilo dell’indicazione per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica. Gli esiti negativi dello studio PANTER non modificano il valore di un farmaco di uso consolidato e dall’efficacia comprovata come fluidificante del muco e sostanza ad azione antiossidante contro i radicali liberi dell’ossigeno.

«Il pirfenidone» riprende Caminati «è un farmaco antifibrotico con un meccanismo d’azione non completamente conosciuto. Agisce su molteplici vie nella patogenesi della malattia ed è inibitore del TNF e del TGF-beta. Il farmaco è stato approvato inizialmente dall’EMA sulla base dei risultati degli studi CAPACITY: dei 2 studi 1 aveva raggiunto l’endpoint primario, l’altro no, ma aveva colto vari endpoint secondari. Nel complesso ciò era stato ritenuto sufficiente per ottenere la registrazione. Si era dimostrato che pirfenidone rallenta la progressione della malattia in termini di mantenimento della capacità vitale forzata dopo 52 settimane di trattamento, in termini di distanza al test del cammino e di sopravvivenza senza progressione della malattia».

La FDA ha voluto invece uno studio supplementare. È stato così effettuato l’ASCEND che ha confermato e rafforzato i dati già esistenti, portando alla registrazione del farmaco anche da parte dell’ente USA. «Tra l’altro» aggiunge Caminati «raggruppando i dati di ASCEND e CAPACITY è emersa anche una riduzione della mortalità».

Nintedanib, farmaco che blocca le tirosinchinasi, è una molecola con una storia più recente. «Il 1° studio di fase II sulla tollerabilità del farmaco è stato pubblicato nel 2011 sul New England con segnali importanti relativi alla riduzione della capacità vitale forzata e al numero delle esacerbazioni. Ora, con lo studio IMPULSIS di fase III sono state verificate sicurezza ed efficacia di nintedanib. Dopo 52 settimane di trattamento lo studio ha dimostrato una ridotta perdita di capacità vitale rispetto al placebo. È presumibile che presto verrà chiesta l’approvazione di questo farmaco».

In ultima analisi «la patogenesi della malattia è molta complessa, e varie vie possono portare al danno della fibrosi. Pirfenidone e nintedanib hanno meccanismi d’azione differenti ma ciò che conta è che entrambi i farmaci riducono la progressione della malattia e, per pirfenidone, si è verificata anche una riduzione della mortalità». In ogni caso, al momento attuale a disposizione c’è solo pirfenidone, in attesa che arrivi anche nintedanib.

Arturo Zenorini