Terapia genica nella fibrosi cistica: a che punto siamo?

Pneumologia

Il ricorso alla terapia genica nel trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) è associato alla stabilizzazione, ma non ad un miglioramento, della funzione polmonare.
Queste le conclusioni di uno studio di fase II, pubblicato sulla rivista Lancet Respiratory Medicine.

Il ricorso alla terapia genica nel trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) è associato alla stabilizzazione, ma non ad un miglioramento, della funzione polmonare.
Queste le conclusioni di uno studio di fase II, pubblicato sulla rivista Lancet Respiratory Medicine.

La FC rappresenta il disordine geneticamente determinato più comune nelle popolazioni degli antenati europei.
I pazienti affetti  da questa condizione si caratterizzano per la presenza di secrezioni più dense delle ghiandole esocrine rispetto alla norma e per l'incidenza di problemi a carico dei polmoni, dove il muco denso può arrecare danni e infezioni.

La base genetica di questa malattia è ormai ben nota, essendo stata individuata nelle mutazioni a carico del gene CTFR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), un gene che codifica per un canale del calcio apicale di membrana, espresso principalmente dalle cellule epiteliali.
La FC, dunque,  è una malattia genetica che si trasmette con modalità autosomica recessiva.

L'approccio di terapia genica basato sulla veicolazione ai polmoni, tramite liposoma cationico, di un plasmide di DNA codificante per il gene CFTR, rappresenta un'opzione di trattamento potenziale per i pazienti affetti da questa condizione.

Obiettivo di questo trial, pertanto, è stato quello di valutare l'efficacia di una terapia genica non virale del gene CFTR in pazienti affetti da FC.

A tal scopo, 140 pazienti residenti nel Regno Unito (di età superiore a 12 anni), con una (FEV1) predetta del 50-90% e la presenza di alcune combinazioni delle mutazioni CFTR, sono stati randomizzati al trattamento per un anno con 5 mL del complesso gene-liposoma nebulizzato (indicato dalla sigla  pGM169/GL67A) (n=78) o con soluzione fisiologica ogni 28 giorni (± 5) (n=62).
Il processo di randomizzazione è avvenuto previa stratificazione in base alla percentuale del  FEV1 predetto (
L'endpoint primario era costituito dalla variazione relativa della percentuale del  FEV1  predetto dopo 12 mesi.

L'analisi primaria, condotta su 116 pazienti che avevano portato a termine il trattamento nei tempi previsti (per protocol), ha documentato un modesto ma significativo effetto del trattamento  nei pazienti con FC sottoposti a terapia genica rispetto ai controlli (3,7%; IC95%= 0,1-7,3; p=0,046).

Tuttavia, a fronte di un effetto significativo, aggiustato in base al test ANCOVA, osservato dopo 12 mesi di follow-up, le differenze relative della percentuale di  FEV1  predetto ad un anno sono state pari a -0,4% (IC -2,8- 2,1) nel gruppo sottoposto a terapia genica e a -4% (IC -6,6 - -1,4) nel gruppo di controllo.
Ciò indica che la terapia genica non ha migliorato la funzione polmonare ma non l'ha nemmeno peggiorata.

Nel commentare i risultati, gli autori sottolineano come “...lo studio abbia dimostrato per la prima volta che il trasferimento di copie del gene normale CF mediante inalazione di aereosol potrebbe avere un effetto benefico modesto ma misurabile sulla funzione polmonare, rispetto al gruppo di controllo, in pazienti con FC”.

Un numero ridotto di pazienti di entrambi i gruppi ha sperimentato un miglioramento della funzione polmonare. Gli autori, a tal riguardo, ricordano come un'analisi post-hoc abbia mostrato che il 18% dei pazienti (15 appartenenti al gruppo sottoposto a terapia genica e 6 al gruppo di controllo) è andato incontro ad un miglioramento della percentuale del FEV1  predetto uguale o superiore al 5% rispetto ai valori iniziali. Per contro, l'effetto complessivo del trattamento nei 65 pazienti sottoposti a terapia genica e dei 56 pazienti del gruppo di controllo è stato pari al 3,6% (IC95%= 0,2-7: p=0.039).

Per quanto i pazienti reclutati nel trial fossero stati randomizzati in un certo numero di sottogruppi stratificati, gli autori ritengono che qualunque effetto osservabile legato al trattamento sia da attribuire al maggiore decremento di FEV1  nel gruppo placebo piuttosto che ad un incremento più rilevante di questo valore nel gruppo sottoposto a terapia genica.

D'altro canto, stratificando i pazienti sulla base del  FEV1 predetto  iniziale (<70% vs >70%), i ricercatori hanno osservato che i pazienti con malattia più severa ( FEV1 predetto  compreso tra il 49,6% e il 69,2%) mostravano un effetto del trattamento pari al 6,4%  (IC95%=  0,8-12,1). Per contro, quelli con malattia meno severa  FEV1 predetto  compreso tra il 69,6% e l'89,,9%) mostravano un effetto del trattamento pari allo 0,2%.

Sembra, pertanto, che i pazienti con malattia severa sperimentino un miglior effetto del trattamento . Di qui, secondo gli autori, la necessità di allestire al più presto un trial confermativo di dimensioni più ampie a disegno stratificato, in grado di valutare l'effetto del trattamento nei vari sottogruppi e volto ad identificare i meccanismi di eterogeneità della risposta.

I ricercatori, inoltre, hanno ammesso che l'efficienza dei meccanismi di trasporto genico debba essere migliorata prima della definitiva applicazione della terapia genica nella pratica clinica in questo set di pazienti: ”A tal riguardo – concludono - stiamo studiando i possibili vantaggi derivanti da una posologia a dosi maggiori o più frequenti del gene-liposoma, o dalla combinazione della terapia genica con altri trattamenti base che consentano il mantenimento della pervietà dei canali ionici regolati dal gene CF, come pure dalla messa a punto di vettori virali di terapia genica che possano aumentare l'efficienza del trasferimento genico”.

Nicola Casella

Bibliografia
Alton EWFW, et al "Repeated nebulisation of non-viral CFTR gene therapy in patients with cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial" Lancet Resp Med 2015; DOI: 10.1016/S2213-2600(15)00245-3.
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