Pneumologia

Tezepelumab riduce riacutizzazioni malattia in asmatici severi. I risultati definitivi dello studio NAVIGATOR su NEJM

i risultati completi dello studio NAVIGATOR sull'impiego di tezepelumab, anticorpo monoclonale sperimentale anti-TSLP, nell'asma severo. Lo studio ha dimostrato che i pazienti con asma severo non controllato che sono trattati con tezepelumab in aggiunta allo standard terapeutico, presentano un minor numero di riacutizzazioni, insieme ad una migliore funzione polmonare, al controllo dell'asma e ad una migliore qualità della vita legata allo stato di salute rispetto ai pazienti trattati con placebo. Tale risultato, ottenuto indipendentemente dalla conta eosinofilico, è particolarmente importante in quanto , ad oggi, fino al 50% dei pazienti con asma severo non eosinofilico presentano opzioni limitate di trattamento.

Sono stati pubblicati su NEJM i risultati completi dello studio NAVIGATOR sull'impiego di tezepelumab, anticorpo monoclonale sperimentale anti-TSLP, nell'asma severo.
Lo studio ha dimostrato che i pazienti con asma severo non controllato che sono trattati con tezepelumab in aggiunta allo standard terapeutico, presentano un minor numero di riacutizzazioni, insieme ad una migliore funzione polmonare, al controllo dell’asma  e ad una migliore qualità della vita legata allo stato di salute rispetto ai pazienti trattati con placebo. Tale risultato, ottenuto indipendentemente dalla conta eosinofilico, è particolarmente importante in quanto , ad oggi, fino al 50% dei pazienti con asma severo non eosinofilico presentano opzioni limitate di trattamento.

Razionale dello studio
Quasi il 10% dei pazienti asmatici si caratterizza per la presenza di malattia severa, con sintomi e riacutizzazioni nonostante il trattamento con la terapia di controllo standard alle dosi massime utilizzabili, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio.

L’asma non controllato contribuisce in maniera notevole ai costi complessivi della gestione della malattia.

“Gli anticorpi monoclonali che hanno come target le IgE o le citochine di tipo 2 (interleuchina 4, 5 e 13) e i loro recettori – continuano -. migliorano il controllo di malattia per molti pazienti con asma severo e sono inclusi nelle linee guida di gestione della malattia. Tuttavia questi farmaci biologici non sono utilizzabili per molti pazienti con asma severo, particolarmente quelli con fenotipo non allergico o non eosinofilico. Di qui la ricerca di opzioni terapeutiche alternative.

Informazioni su tezepelumab
Tezepelumab è il primo esponente di una nuova categoria di possibili agenti farmacologici anti-asma, avente come bersaglio la linfopoietina timica stromale (TSLP), una proteina della famiglia delle citochine alla quale viene riconosciuto un importante ruolo nella maturazione delle cellule T. Nello specifico, tezepelumab è un anticorpo monoclonale umanizzato allestito allo scopo di legarsi in modo specifico alla TSLP umana, prevenendone l'interazione con il suo complesso recettoriale. Il blocco di TSLP ottenuto con tezepelumab sarebbe in grado di prevenire il rilascio di citochine pro-inflammatorie da parte delle cellule del sistema immunitario “marcate” dalla presenza di TSLP.

Per la sua attività che si esplica “a monte” della cascata infiammatoria, tezepelumab potrebbe essere utile in un'ampia popolazione di pazienti con asma severo non controllato, compresi quelli la cui condizione asmatica non è guidata dall'infiammazione T2.

Due anni fa La Fda ha concesso al farmaco biologico la designazione di farmaco “breakthrough” per la cura dell’asma severo, accelerando cosi l’iter registrativo del farmaco.

La designazione di Breakthrough Therapy si basa sui dati dello studio di Fase IIb PATHWAY pubblicati nel 2017 che hanno mostrato una riduzione tra il 61 per cento e il 71 per cento, a seconda della dose, del tasso annuale di esacerbazioni dell'asma rispetto al placebo in una vasta popolazione di pazienti affetti da asma grave, indipendentemente dal fenotipo del paziente, incluso lo stato del biomarcatore di Tipo 2 (T2).

Le terapie biologiche attualmente disponibili mirano solo all'infiammazione guidata da T2. Tezepelumab è un potenziale farmaco ‘first in class’ che blocca la linfopoietina stromale timica (TSLP) - un modulatore a monte delle vie infiammatorie multiple.

Lo studio NAVIGATOR
Obiettivi e disegno
Di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, lo studio NAVIGATOR si è proposto di verificare se l’aggiunta di tezepelumab alla terapia standard fosse in grado di indurre outcome migliori in pazienti con asma severo non controllato rispetto al placebo.

A questo scopo i ricercatori hanno reclutato pazienti di età compresa tra i 12 e gli 80 anni, randomizzandoli a trattamento sottocute con tezepelumab 210 mg o placebo a cadenza mensile per un anno.

L’endpoint primario era dato dal tasso annuale di riacutizzazioni asmatiche. Questo endpoint è stato valutato anche in pazienti con conta eosinofilica <300 cellule/microlitro.
Tra gli endpoint secondari valutati vi erano la FEV1 e i punteggi riportati ai questionari seguenti:
- ACQ per il controllo dell’asma (range punteggi: 0= nessuna alterazione; 6= alterazione massima)
- AQLQ per la qualità della vita (range punteggi: 1= massima alterazione; 7= nessuna alterazione)
- ASD sui sintomi percepiti (range punteggi: 0= assenza sintomi; 4= massima percezione)

Risultati principali
I ricercatori sono riusciti a randomizzare 1061 pazienti a trattamento con tezepelumab (n=529) o con placebo (n=532).
Dall’analisi dei dati è emerso che il tasso annuale di riacutizzazioni asmatiche era pari a 0,93 (IC95%= 0,8-1,07) con tezepelumab e a 2,1 (IC95%= 1,84-2,39) con placebo (RR= 0,44; IC95%= 0,37-0,53; p<0,001).

Nei pazienti con conta eosinofili del sangue <300 cellule/mcl, il tasso annuale di riacutizzazioni è stato pari a 1,02 (IC95%= 0,84-1,23) con tezepelumab e a 1,73 (IC95%= 1,46-2,05) con placebo (RR= 0,59; IC95%= 0,46-0,75; p<0,001).

Dopo un anno, inoltre, si sono avuti  miglioramenti di entità maggiore con tezepelumab, rispetto al placebo, relativamente a:
-  FEV1 pre-broncodilatazione (0,23 vs. 0,09 l; differenza= 0,13 l; IC95%= 0,08-0,18; p<0,001)
- punteggi sul controllo dell’asma ACQ-6 (-1,55 vs. -1,22; differenza= -0,33; IC95%= -0,46; -0,2; p<0,001)
- punteggi sulla qualità della vita AQLQ (1,49 vs. 1,15; differenza= 0,34; IC95%= 0,2-0,47; p<0,001)
- punteggi sulla sintomatologia percepita ASD (-0,71; -0,59; differenza= -0,12; IC95%= -0,19; -0,04; p=0,002)

Da ultimo, per quanto riguarda la frequenza e la tipologia di eventi avversi, non sono state documentate differenze significative tra i due gruppi in studio. Gli eventi avversi più frequentemente documentati sono stati la nasofaringite, le infezioni a carico del tratto respiratorio superiore e la cefalea.

Considerazioni conclusive
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno voluto sottolineare come le riduzioni osservate delle riacutizzazioni asmatiche siano indipendenti dalla conta eosinofilica iniziale: “I farmaci biologici attualmente disponibili – affermano i ricercatori – non sono stati finora in grado di ridurre in modo consistente le esacerbazioni nei pazienti con conta ematica eosinofilica inferiore a 150 cellule per microlitro”.

“Tezepelumab, al contempo – continuano – ha ridotto simultaneamente la conta ematica di eosinofili e i livelli di FeNO e di IgE; queste osservazioni suggeriscono che il farmaco è in grado di sopprimere diversi pathway infiammatori. L’effetto di tezepelumab sui livelli di questi biomarcatori potrebbe essere legato alla riduzione dei livelli di IL-5 e IL-13.
Quanto, invece, alla riduzione dei livelli totali di IgE, tale fenomeno potrebbe essere dovuto alla riduzione dei livelli di IL-4 e IL-13, causando una riduzione progressiva dello switch delle cellule B dalla produzione di IgM a quella di IgE. Questi dati suffragano il concetto che l’inibizione di TLSP potrebbe avere effetti fisiologici più ampi del target alle singole citochine T2”.

Nel sottolineare i punti di forza del trial, i ricercatori hanno ricordato il miglioramento significativo, a seguito del trattamento con tezepelumab vs. placebo, delle misure di riacutizzazione, funzione polmonare, controllo dell’asma e qualità della vita.

NAVIGATOR, inoltre, ha avuto il pregio di includere pazienti adolescenti e adulti, considerando un ampio spettro di conta ematica di eosinofili, con asma severe (almeno 2 episodi di esacerbazione prima del reclutamento nel trial).

In conclusione, nonostante alcuni limiti metodologici intrinseci (durata limitata dello studio ad un anno, criteri stringenti di inclusione che hanno escluso alcuni sottogruppi rilevanti di pazienti  come i fumatori e quelli con alcune comorbilità esistenti), i risultati di NAVIGATOR suggeriscono come tezepelumab si candidi a diventare un trattamento per un'ampia popolazione di pazienti con asma severo indipendentemente dal tipo di infiammazione, compresi quelli con e senza un fenotipo eosinofilico.

Nicola Casella

Bibliografia
1) https://www.pharmastar.it/news/pneumo/asma-severo-non-controllato-tezepelumab-riduce-significativamente-riacutizzazioni-malattia-34788

2) Menzies Gow A et al. Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N Engl J Med 2021; 384:1800-1809.
Leggi






 


SEZIONE DOWNLOAD