The SANI project: verso una gestione personalizzata e di precisione del paziente con asma severo

Un network di Centri di eccellenza nella cura dell'asma grave distribuiti su tutto il territorio nazionale avente come obiettivo principale quello di creare un osservatorio dettagliato per il monitoraggio della patologia allo scopo di: 1) identificare i pazienti eleggibili per i trattamenti biologici recentemente disponibili; 2) ottimizzare la terapia con CS in un'ottica costi/benefici; 3) monitorare l'aderenza della terapia nella pratica clinica reale (real world). Queste le finalità alla base del SANI (Severe Asthma Network in Italy), un progetto promosso congiuntamente da GINA Italy—SIAAIC (Italian Society Allergy, Asthma and Clinical Immunology) e SIP/IRS (Italian Respiratory Society) (1,2), i cui ultimi aggiornamenti sono stati presentati nel corso dell'ultimo congresso ERS dal prof. Canonica.

Un network di Centri di eccellenza nella cura dell’asma grave distribuiti su tutto il territorio nazionale avente come obiettivo principale quello di creare un osservatorio dettagliato per il monitoraggio della patologia allo scopo di: 1) identificare i pazienti eleggibili per i trattamenti biologici recentemente disponibili; 2) ottimizzare la terapia con CS in un’ottica costi/benefici; 3) monitorare l’aderenza della terapia nella pratica clinica reale (real world).

Queste le finalità alla base del SANI (Severe Asthma Network in Italy), un progetto promosso congiuntamente da GINA Italy—SIAAIC (Italian Society Allergy, Asthma and Clinical Immunology) e SIP/IRS (Italian Respiratory Society) (1,2).

Il network, in fase di espansione, comprende, al 31 agosto, 63 centri dislocati uniformemente sul territorio nazionale, per un totale attuale di oltre 300 pazienti ed è stato presentato durante l’ERS Italian Day, una giornata indirizzata a presentare i più recenti dati italiani sulla epidemiologia, diagnosi e trattamento delle principali malattie respiratorie, dal prof. Giorgio Walter Canonica (Responsabile del Centro Medicina Specializzata Asma e Allergologia dell’Ospedale Humanitas, Milano, membro dello Steering Committee del progetto).

Elementi alla base del razionale del The SANI Project
1) La prevalenza dell’asma è in aumento
Nel declinare i risultati più importanti di uno studio di recente pubblicazione sulla rivista Lancet Respiratory Medicine del The Global Burden of Disease Study 2015 relativi all’asma e alla BPCO (3) (il GBS study è, ad oggi, il più ampio studio osservazionale epidemiologico ad oggi esistente che abbia descritto la morbi- mortalità relativa alle patologie principali e descritto i fattori di rischio per la salute a livello globale, regionale e nazionale) il prof. Canonica ha ricordato nella sua relazione come l’asma sia la patologia respiratoria cronica che abbia avuto la prevalenza maggiore nel corso del 2015, con un numero di casi doppio rispetto a quelli di BPCO. Ciò suggerisce, purtroppo, che, contrariamente a quanto comunemente ritenuto, il pattern dell’asma è dato in crescita costante (anche se i decessi ascrivibili ad esso sono 8 volte meno frequenti di quelli documentati per la BPCO).

Nonostante la disponibilità di trattamenti efficaci, ancora oggi una percentuale di pazienti compresa tra il 5% e il 10% soffre di asma severo, caratterizzato da esacerbazioni frequenti, impiego regolare di dosi elevate di steroidi inalatori (ICS) e necessità di frequenti burst di steroidi orali (OCS), visite non programmate, accessi e ricoveri in Medicina d’Urgenza (1).

Ciò è di particolare importanza se si pensa che la prevalenza di asma severo è relativamente bassa, in quanto questa condizione assorbe oltre la metà dei costi globali sostenuti per la gestione della patologia (tra costi diretti sanitari e indiretti), a suggerire la notevole rilevanza sociale del problema.

2) E’ cambiato il paradigma di trattamento delle malattie croniche
Nel corso degli anni, con l’evoluzione delle conoscenze fisiopatologiche alla base delle diverse patologie cronicizzanti e con la disponibilità di nuovi trattamenti, si sta assistendo ad un deciso cambiamento del paradigma di trattamento di queste condizioni. Come preconizzato da alcuni autori, si sta assistendo, nel corso di questo decennio, alla fine dell’era dei farmaci blockbuster (validi per tutti i pazienti affetti da una particolare malattia cronica) e si ha la crescita, da un lato dei farmaci generici (a brevetto scaduto) e, dall’altro, di una farmacologia in cui la terapia è guidata da un’accurata fenotipizzazione dei pazienti (4).

In sintesi, stiamo assistendo ad un processo di transizione da una medicina tradizionale aspecifica ad una medicina sempre più sartoriale, adattata alle caratteristiche del singolo paziente.

3) Anche nella gestione dell’asma si sta andando verso la direzione auspicata della Medicina di Precisione (4).
Nel corso degli ultimi anni, gli studi di fisiopatologia sono stati concordi nel ritenere che l’asma è una malattia severa con diversi cluster di sintomi. Dal momento che meccanismi fisiopatologici differenti sono coinvolti nello sviluppo della malattia, ne consegue che è diventato chiaro che una singola terapia non possa essere applicata indiscriminatamente a tutti i pazienti asmatici.

Anche nell’asma, pertanto, si sta assistendo ad un cambiamento di paradigma della terapia, da un approccio iniziale classico multi-targeted a terapie a target specifico previa stratificazione dei pazienti in base al fenotipo clinico e molecolare.

Tale processo di fenotipizzazione della terapia, reso possibile dalla scoperta di opportuni biomarcatori, troverà il suo step ultimo nella cosiddetta Medicina di precisione (prescrivere il farmaco ottimale al paziente giusto), troverà il suo compimento con l’individuazione di alcuni biomarcatori per l’asma in grado di predire la risposta ai trattamenti biologici che potrebbero essere utilizzati.

4) La gestione delle nuove terapie dell’asma sarà ad esclusivo appannaggio degli specialisti (4)
Il cambiamento di paradigma nella gestione terapeutica dell’asma con l’avvento dei nuovi farmaci biologici porta con sé ripercussioni notevoli nella gestione pratica di questa patologia, in quanto si accompagna ad una transizione dell’erogazione delle cure dalla Medicina Generale, che finora ha trattato queste patologie con i trattamenti convenzionali disponibili, agli specialisti. Infatti, i pazienti eleggibili al trattamento con i nuovi anticorpi monoclonali anti-asma devono soggiacere ad uno stretto protocollo terapeutico che comporta che siano gli specialisti i soli medici autorizzati a somministrarli, come già avviene nell’ambito dell’oncologia e della reumatologia.

5) L’aderenza a qualsiasi terapia prescritta è fondamentale per il suo successo terapeutico
Molto spesso una cattiva aderenza alla terapia anti-asmatica è dovuta, per esempio, anche alla qualità del device e alla sua usabilità da parte dei pazienti (5).

Di qui la necessità di sviluppare, oltre agli studi di genomica e proteomica, che si propongono di approfondire che tipo di malattia ha un paziente, quelli di personomica (disciplina che studio l’abilità del paziente di comprendere le istruzioni fornite dal medico e di aderire al trattamento prescritto), allo scopo di migliorare la valutazione e l’eleggibilità di un paziente ad un trattamento specifico (6).

6) L’integrazione degli studi di effectiveness (studi pragmatici) e di quelli osservazionali ai dati noti dei trial clinici randomizzati è necessaria per comprendere l’utilità di un trattamento nella pratica clinica reale (1)
A lungo considerati il gold standard per le Linee guida di trattamento dell’asma evidence-based, i risultati dei trial clinici randomizzati potrebbero essere sopravvalutati quando applicati per allestire le raccomandazioni per la pratica clinica quotidiana, condizioni i pazienti sono molti diversi da quelli RCT.

I trial pragmatici e gli studi osservazionali, invece, forniscono informazioni importanti che riguardano l’efficacia nella vita reale, nota come effectiveness. Questi studi sono complementari ai risultati degli RCT e possono rispondere ad alcune questioni pratiche cliniche per i provider di salute, i pazienti e i gestori della spesa sanitaria.

Ciò consente una generalizzazione dei risultati che non è possibile osservare con gli RCT - spesso la popolazione reclutata nei clinical trial corrisponde solo al 2-3% della popolazione che ha una determinata malattia.

Disegno del progetto the SANI Project
Accanto alle opzioni farmacologiche classiche, la terapia biologica dell’asma si compone, attualmente, di tre farmaci biologici come terapia di add-on per i pazienti con asma severo refrattario alle sole terapie convenzionali: omalizumab, un anticorpo monoclonale anti-IgE, mepolizumab e, recentemente, reslizumab (due anticorpi monoclonali anti IL-5) mentre sono in dirittura d’arrivo altri farmaci biologici aventi come bersaglio terapeutico citochine differenti coinvolte nella cascata infiammatoria (dupilumab, benralizumab, tralokinumab e lebrikizumab).

Se, come è immaginabile, questi farmaci offriranno un miglioramento oggettivo nella gestione della patologia asmatica, d’altro canto, in ragione dei loro costi elevati, si impone che la sostenibilità di questi trattamenti si basi su criteri stringenti di eleggibilità dei pazienti.

L’identificazione e la selezione accurata dei pazienti con asma severo, pertanto, rappresenta un goal ancora non soddisfatto da raggiungere per una gestione cost-effective della malattia.

Per affrontare questo problema in alcuni paesi sono stati creati alcuni registri che raccolgono i casi dei asma severo (USA, Belgio e Spagna).

SANI ha preso spunto soprattutto dal registro britannico sull’asma refrattario messo a punto dalla British Thoracic Society, traducendo nella realtà nazionale italiana alcuni aspetti presi in considerazione da questi network come le caratteristiche cliniche e i fenotipi di asma severo, la loro stabilità nel tempo, il costo della malattia e delle comorbilità, l’efficacia e l’effectiveness della terapia con farmaci biologici.

Condividendo lo stesso protocollo diagnostico, verrà effettuata una raccolta dei dati relativi ai pazienti afferenti ai centri di riferimento del network e il processamento degli stessi su una piattaforma web. Dopo il loro reclutamento, i pazienti saranno seguiti nel lungo termine allo scopo di studiare la storia naturale della malattia.

A ciò si aggiungerà una valutazione costo-beneficio dei nuovi farmaci biologici e la ricerca di biomarker specifici di malattia.

Stato del network SANI (agosto 2017)
Dai dati preliminari relativi a poco più di 300 pazienti reclutati in 63 centri dislocati uniformemente sul nostro Paese, emerge una prevalenza di asma severo leggermente più alta nel sesso femminile (56,1%), in soggetti di mezza età (51,4) e con un BMI alto (25,7). Una percentuale elevata di pazienti (42,3%) di questi pazienti fa uso di CS orali, con un’anzianità di malattia pari, in media, a 20 anni, un punteggio ACT di 14,4 e, purtroppo, un numero elevato di esacerbazioni severe annauali (5,2).
Nonostante la severità di malattia, il numero di fumatori correnti è risultato ancora molto elevato (5,6%).

Più del 30% dei pazienti reclutati è risultato affetto da poliposi nasale, una comorbilità molto frequente nei pazienti asmatici che imporrebbe la necessità di effettuare una rinoscopia di default in questi pazienti. Più del del 60% dei pazienti, invece, è risultato affetto da rinosinusite, mentre alterazioni del sonno sono state documentate solo nel 16% del campione (un risultato inferiore alle attese).

Progetti a latere della creazione del network SANI
L’elevata percentuale di pazienti in trattamento con steroidi orali, i cui effetti collaterali sono noti, ha suggerito la messa a punto di uno studio farmacoeconomico a latere del progetto SANI che si proporrà di valutare il costo degli effetti collaterali indotto da questa classe di farmaci.

Si prevede, inoltre, con l’avanzamento della raccolta dati, la messa a punto di un PDTA specifico relativo all’asma severo che tenga conto anche della necessità di ampliare e ottimizzare il referral dei pazienti, perché questi non perdano l’opportunità di essere seguito da un centro di riferimento che può fornire la prestazione migliore o più appropriata possibile.

Oltre alla partenza di corsi specifici per infermieri e la messa a punto di programma educazionali ad hoc destinati ai media per la migliore conoscenza della patologia, il Network SANI renderà possibili ai membri dei centri afferenti la possibilità di collaborare a livello internazionale con reti di ricercatori clinici, in ambito ERS, nel solco del programma SHARP (Severe Heterogenous Asthma Research Collaboration, Patient Centred) per la partecipazione a progetti che abbiano lo scopo di migliorare le conoscenze in Medicina Respiratoria (7).

Nicola Casella

Bibliografia di riferimento
1) Senna G et al. SANI‑Severe Asthma Network in Italy: a way forward to monitor severe asthma. Senna et al. Clin Mol Allergy (2017) 15:9
2) http://www.sani-asma.org/
3) AAVV. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir Med 2017; 5: 691–706
4) Ferrando M et al. Personalized Medicine in Allergy. Allergy Asthma Immunol Res. 2017 January;9(1):15-24.
5) GIraud V et al. Misuse of corticosteroid metered-dose inhaler is associated with decreased asthma stability. Eur Respir J. 2002 Feb;19(2):246-51.
6) Ziegelstein RC. Personomics and Precisione Medicine. TRANSACTIONS OF THE AMERICAN CLINICAL AND CLIMATOLOGICAL ASSOCIATION, VOL. 128, 2017
7) https://www.ersnet.org/research/clinical-research-collaborations