Tubercolosi anno di grazia 2019: i progressi relativi ai vaccini e alla terapia

Pneumologia

Il 2019 verrà ricordato come un anno importante nella lotta senza sosta al debellamento della tubercolosi. Ne è convinto il prof. Anthony Fauci, Direttore del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), che ha supervisionato un editoriale pubblicato sulla rivista The Journal of Infectious Diseases.

Il 2019 verrà ricordato come un anno importante nella lotta senza sosta al debellamento della tubercolosi. Ne è convinto il prof. Anthony Fauci, Direttore del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), che ha supervisionato un editoriale pubblicato sulla rivista The Journal of Infectious Diseases.

La Tubercolosi è una condizione batterica che ha determinato la morte di più di un miliardo di persone negli ultimi 200 anni. A settembre del 2018, il NIAID, parte del National Institute of Health Usa, ha reso noto il suo Piano Strategico per la ricerca sulla tubercolosi, che ha individuato alcune priorità nella ricerca finalizzata al contenimento e, da ultimo, alla definitiva scomparsa di questa malattia.

Nel corso dell’editoriale, sono state declinate le novità della ricerca relative ai vaccini e alla terapia farmacologica che, secondo gli estensori del commento, giustificano la considerazione del 2019 come anno da ricordare nella lotta alla tubercolosi.

Le novità sui vaccini
Gli studi sulla messa a punto di un vaccino sicuro ed efficace contro la Tb hanno subito un’accelerazione nel corso dell’ultimo anno con risultati preclinici e clinici lusinghieri.

Uno studio condotto sui macachi e basato sulla somministrazione del vaccino BCG (Bacille Calmette Guerin) – ad oggi l’unico vaccino autorizzato contro la Tb a livello mondiale – per via endovenosa in luogo della somministrazione intradermica di routine, ha documentato la superiore efficacia della nuova modalità di somministrazione, suffragando la messa a punto di trial clinici confermativi nell’uomo relativi all’efficacia e alla sicurezza del vaccino BCG endovena.

Sono stati ricordati, inoltre, i risultati di un trial clinico di fase 2b relativi ad un possibile nuovo vaccino anti-Tb (M72/A501, sviluppato da GSK), che ha reclutato 3.575 volontari in 3 paesi, documentando un’efficacia pari al 50% nel prevenire lo sviluppo di Tb attiva vs. placebo.

Le novità sulla terapia
A livello terapeutico, i ricercatori hanno ricordato, in primis, lo studio BRIEF TB/A5279 (The Brief Rifapentine-Isoniazid Efficacy for Tb), un trial clinico di fase 3 randomizzato e in aperto, nel corso del quale è stata dimostrata la non inferiorità di un regime di trattamento a base di rifapentina e isoniazide per un mese rispetto ad un regime di trattamento a  base di isoniazide per 9 mesi, nel prevenire l’insorgenza di Tb in pazienti adolescenti e adulti affetti da HIV.

Lo studio TB APPRISE, condotto in donne con HIV residenti in paesi ad elevata prevalenza di Tb, ha messo a confronto due timing di somministrazione di isoniazide: un regime di trattamento iniziato durante la gravidanza rispetto al trimestre successivo post-parto. I risultati, pur non mostrando l’esistenza di differenze tra gruppi relative agli outcome di safety materna, hanno comunque documentato un maggior impatto di eventi avversi a seguito del trattamento con il farmaco durante la gravidanza, a suggerire le necessità di trovare approccio terapeutici alternativi per questo gruppo di donne.

I risultati finali dello studio Titi (the Transmission Investiguée de la Tuberculose Infantile), che ha coinvolto più di 5.000 bambini di età inferiore ai 5 anni e residenti in strutture con almeno un individuo infetto da Tb, hanno dimostrato che il ricorso ad un regime di trattamento breve, a base di isoniazide e rifampicina somministrate per 3 mesi anziché per 6 mesi, è in grado di prevenire il 95% dei casi attesi di Tb tra i contatti domestici.

Sempre nel 2019, il NIAID e il “the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, anch’esso parte integrante del NIH Usa, ha lanciato il trial di fase 3 PHOENIx MDR-TB trial in 12 Paesi. PHOENIx MDR-TB (Protecting Households on Exposure to Newly Diagnosed Index Multidrug-Resistant Tuberculosis Patients) metterà a confront due regimi di trattamento orali per la prevenzione della Tb attiva negli adulti, negli adolescenti e nei bambino a rischio elevato di infezione perché vivono insieme ad adulti affetti da Tb mdr (multidrug resistant). I risultati di questo studio innovativo verranno implementati nelle nuove linee guida sulla prevenzione di Tb per evitare il dolore, la disabilità e i decessi associati con la Tb mdr.

Per finire, sempre nel 2019, la Fda ha approvato pretomanid per l’impiego, insieme a bedaquilina e linezolid, nel trattamento della Tb mdr e della Tb xdr.

Degno di nota è il fatto che il regime di trattamento ha una durata di 6 mesi e rappresenta un passo significativo in avanti nel trattamento della Tb resistente ai farmaci, fino a poco tempo fa considerata una condizione non trattabile.

Alcuni studi attualmente in corso stanno valutando pretomanid in regimi di trattamento semplificati per la Tb mdr.

Alla luce degli ultimi risultati dei trial clinici, l’OMS ha pubblicato una Rapid Communication che ha anticipato le principali variazioni della terapia della Tb mdr e xdr che verranno implementante nella pubblicazione delle linee guida aggiornate OMS sul trattamento della Tb.

Tra le indicazioni anticipate, vi sono quelle sull’utilizzo di regimi di trattamento a base di bedaquilina di durata più breve, tutti somministrati per os, per i pazienti con Tb mdr e resistenti alla rifampicina, nonché sull’impiego di un nuovo regime terapeutico a base di bedaquilina, pretomanid e linezolid sotto condizioni di ricerca operative per la Tb xdr.

Il 2019, pertanto, si è concluso con alcuni nuovi farmaci di potenziale interesse all’interno di una pipeline di prodotti espressione di 16 classi diverse di farmaci in fasi diverse di sviluppo clinico, compresa la nuova formulazione di vecchi farmaci e di nuove entità chimica con meccanismo d’azione unico.

Gli unmet need da soddisfare
Le sfide della ricerca nel settore ancora in piedi per il 2020 e gli anni a venire sono ancora tante, sottolineano gli estensori dell’editoriale nelle loro conclusioni.

Servono urgentemente test diagnostici rapidi, poco costosi e al contempo più accurati; nuovi farmaci e, se possibile ancora più efficaci; nuovi vaccini o vaccini migliorati, in grado di prevenire la transizione dalla Tb latente alla Tb attiva, se non di prevenire totalmente l’infezione.

Il raggiungimento di tali obiettivi nell’arco di una generazione è a portata di mano, concludono i ricercatori, purchè accompagnato da sforzi concertati, collettivi e basati sulla collaborazione che vedano coinvolti governi, università, industria e società civile a tutti i livelli.

Nicola Casella

Bibliografia
Eisinger RW et al. 2019: a Banner Year for Tuberculosis Research. The Journal of Infectious Diseases DOI: 10.1093/infdis/jiaa051 (2020).
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