Tubercolosi, flop del trattamento breve con i fluorochinoloni

Pneumologia
Il trattamento farmacologico di breve durata della tubercolosi non è così efficace rispetto trattamento standard della durata di 6 mesi. Sono le concordi conclusioni di 3 studi di fase III pubblicati di recente su The New England Journal of Medicine.

Questi studi rivelano le principali sfide in materia di sviluppo del farmaco della tubercolosi.
“Lo scopo di questi 3 studi era tentare di accorciare la durata della terapia per ridurre i costi e aumentare l'aderenza, ma i risultati hanno indicato che non è stato superato ancora questo ostacolo” hanno commentato il dottor Digby Warner, PhD, e la dottoressa Valerie Mizrahi, dell’Università di Città del Capo, Sud Africa, in un editoriale di accompagnamento a questi studi.

Il regime farmacologico attuale per la tubercolosi, in uso per più di tre decenni, è costituito da una fase intensiva di 2 mesi con rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo, seguito da 4 mesi di isoniazide e rifampicina. Tutti e tre gli studi hanno esaminato se la sostituzione di uno dei farmaci standard con un fluorochinolone potesse accorciare il trattamento.

Lo studio condotto dalla dottoressa Merle e dai suoi colleghi era di tipo multicentrico, controllato, di non inferiorità e ha incluso 1836 pazienti con tubercolosi polmonare di nuova diagnosi, rifampicina-sensibili.
In questo studio, il regime standard di 6 mesi, che includeva etambutolo durante la fase intensiva di 2 mesi, è stato confrontato con un regime di soli 4 mesi in cui l’etambutolo è stato sostituito con la gatifloxacina (400 mg al giorno) durante la fase intensiva; il regime di 4 mesi è stato continuato, con la rifampicina e l’isoniazide durante la fase di mantenimento.

L’end-point primario di efficacia era un esito sfavorevole (fallimento del trattamento, recidiva o morte durante il trattamento) entro 24 mesi dalla fine del trattamento.

Il dottor Gillespie e i suoi colleghi hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per verificare la non inferiorità di due regimi di moxifloxacina rispetto a un regime di controllo. Lo studio includeva 1931 pazienti con una diagnosi di tubercolosi non trattata e sensibili alla rifampicina e ai fluorochinoloni.

Un gruppo di pazienti ha ricevuto l’isoniazide, la rifampicina, la pirazinamide e l’etambutolo per 8 settimane, seguite da 18 settimane di isoniazide e rifampicina (gruppo controllo). Nel secondo gruppo è stato sostituito l’etambutolo con la moxifloxacina per 17 settimane, seguite da 9 settimane di placebo (gruppo isoniazide); nel terzo gruppo è stato sostituito l’isoniazide con la moxifloxacina per 17 settimane, seguite da 9 settimane di placebo (gruppo etambutolo).

L'end-point primario era il fallimento del trattamento o recidiva entro 18 mesi dopo la randomizzazione.
Per il terzo studio, effettuato dalla dottoressa Jindani e collaboratori, sono stati arruolati 827 pazienti con nuova diagnosi di tubercolosi farmaco-sensibile. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei tre regimi: un regime di controllo che includeva 2 mesi di etambutolo, isoniazide, rifampicina e pirazinamide somministrati quotidianamente, seguito da 4 mesi di isoniazide e rifampicina; un regime di 4 mesi in cui l'isoniazide nel regime di controllo è stata sostituita dalla moxifloxacina somministrata giornalmente per 2 mesi, seguiti da moxifloxacina e 900 mg di rifapentina somministrata due volte a settimana per i restanti 2 mesi; l’ultimo regime prevedeva 6 mesi di trattamento in cui l’isoniazide è stato sostituito da moxifloxacina al giorno per 2 mesi seguiti da una dose settimanale di entrambe moxifloxacina e 1200 mg di rifapentina per 4 mesi. L'end point primario era un composito di fallimento del trattamento e recidiva.

Tutti gli studi hanno dimostrato la mancanza di efficacia dei regimi di breve durata con un fluorochinolone per il trattamento della tubercolosi.

“I risultati della fase II con fluorochinolone sembravano promettenti suggerendo che questa classe di farmaci avrebbe potuto potenzialmente diminuire la durata della terapia standard per la tubercolosi di nuova diagnosi e avrebbe potuto anche essere migliore, ma questi studi di fase III hanno dimostrato il contrario” hanno specificato gli autori dell’editoriale.

Tuttavia, come a volte accade, gli studi clinici di fase III, più lunghi e più precisi, dimostrano che i risultati di fase II potrebbero non essere dei predittori adeguati.

Sempre nell’editoriale di accompagnamento, il dottor Warner e la dottoressa Mizrahi sostengono che sia necessario un miglioramento della metodologia perfezionando sia il disegno dello studio sia la selezione dei farmaci.

Monica Guarini
1)    Merle C.S. et al. A four-month gatifloxacin-containing regimen for treating tuberculosis. N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1588-98. doi: 10.1056/NEJMoa1315817.
2)    Gillespie S.H. Four-month moxifloxacin-based regimens for drug-sensitive tuberculosis. N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1577-87. doi: 10.1056/NEJMoa1407426. Epub 2014 Sep 7.
3)    Jindani A High-dose rifapentine with moxifloxacin for pulmonary tuberculosis. N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1599-608. doi: 10.1056/NEJMoa1314210.
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