Pneumologia

Tubercolosi multi-resistente, cocktail terapeutico di 3 farmaci promettente

Bedaquilina, pretomanid, linezolid: la loro combinazione, utilizzata nel trattamento della tubercolosi estensivamente resistente ai farmaci esistenti (xdr-Tb), si accompagna ad outcome favorevoli nella maggior parte dei pazienti trattati, nonché ad un numero ridotto di insuccessi terapeutici, recidive o decessi.
Questi i risultati di uno studio pubblicato recentemente su NEJM (1) che, nonostante alcuni caveat, sembra aprire in prospettiva buone possibilità di trattamento di questa condizione.

Bedaquilina, pretomanid, linezolid: la loro combinazione, utilizzata nel trattamento della tubercolosi estensivamente resistente ai farmaci esistenti (xdr-Tb), si accompagna ad outcome favorevoli nella maggior parte dei pazienti trattati, nonché ad un numero ridotto di insuccessi terapeutici, recidive o decessi.

Questi i risultati di uno studio pubblicato recentemente su NEJM (1) che, nonostante alcuni caveat, sembra aprire in prospettiva buone possibilità di trattamento di questa condizione.

Razionale e disegno dello studio
Xdr-Tb rappresenta un ostacolo importante al raggiungimento dell'obiettivo Oms dell'eradicazione completa della malattia entro il 2035.

Studi pregressi su questa forma di Tb hanno registrato un tasso di successo delle terapie pari, in media, solo al 14% in Sud Africa (range: dal 2% al 22%) a sottolineare la difficoltà di gestione di questa condizione.

Bedaquilina è una diarilchinolina che ha come target la pompa protonica dell’adenosina trifosfato (ATP) sintasi, un enzima chiave di cui M. tubercolosis si serve per ricavare energia. Alcuni studi ne hanno testimoniato l'associazione ad una ridotta mortalità per tutte le cause, essendo potenzialmente in grado di rimanere attiva contro la Tb, che spesso diventa resistente ai farmaci batteriostatici più vecchi.

Linezolid è un oxazolidone approvato in molti Paesi per trattare le infezioni batteriche sostenute da batteri Gram-positivi farmaco-resistenti, per quanto non sia stato utilizzato estensivamente nella Tb fino ad ora.

Pretomanid, invece, è un nitroimidazolo che, insieme a bedaquilina e linezolid, è stato recentemente approvato da Fda in un regime di combinazione per adulti con xdr-Tb o mdr-Tb complicata.

Lo studio pubblicato, identificato con la sigla Nix-Tb trial, è uno studio in aperto che è stato condotto in 3 centri dislocati in Sud Africa. I pazienti eleggibili dovevano avere almeno 14 anni, essere affetti da xdr-Tb o mdr-Tb documentata mediante colture o test molecolare entro un periodo di screening di 3 mesi, in presenza di una condizione di farmaco-resistenza documentata mediante test fenotipico o genotipico.

I pazienti inclusi nello studio  sono stati sottoposti a trattamento giornaliero per 2 settimane con bedaquilina 400 mg, seguito da trattamento con lo stesso farmaco tre volte al giorni al dosaggio di 200 mg per 24 settimane, con l'aggiunta di pretomanid 200 mg/die per 26 settimane e fino a 1.200 mg/die di linezolid per 26 settimane.

L'endpoint primario era rappresentato dall'incidenza di outcome sfavorevoli (insuccesso terapia, recidiva di malattia o morte legata a Tb) occorsi durante un follow-up di durata pari a 6 mesi dalla fine del trattamento.

L'outcome favorevole, invece, era rappresentato dalla risoluzione della malattia clinica, negativizzazione delle colture a 6 mesi dalla fine della terapia e assenza di outcome sfavorevole.

Nel complesso, sono stati reclutati nello studio 109 pazienti; l'età mediana era di 35 anni e una metà del campione era costituito da pazienti di sesso maschile, mentre un'altra metà da pazienti HIV+. L'84% del campione mostrava cavità all'esame radiografico del torace. Due pazienti su 3, inoltre, erano classificati come affetti da xdr-Tb.

Risultati principali
Dall'analisi dei dati è emerso che il trattamento con bedaquilina, pretomanid e linezolid per 26 settimane ha portato 98 pazienti su 109 a raggiungere outcome favorevoli, mentre 11 hanno sperimentato outcome sfavorevole (sono stati registrati 7 decessi).
Tra i 71 pazienti con xdr-Tb, 63 hanno sperimentato un outcome favorevole, insieme a 35 pazienti dei 38 affetti da mdr-Tb.

Sul fronte della safety, tutti i pazienti hanno sperimentato almeno un evento avverso nel corso del trattamento e 19 un AE serio. Durante il corso della terapia, 88 pazienti sono andati incontro a neuropatia periferica (anche se di entità lieve-moderata), mentre si è avuta mielosoppressione in 52 pazienti, 40 dei quali erano anemici.

Limiti e implicazioni dello studio
In un editoriale di accompagnamento al lavoro (2), gli estensori del commento hanno lamentato la mancanza di trial clinici di fase 2 e fase 3 su nuovi farmaci e nuovi regimi di trattamento per la Tb in contrasto ad altre malattie refrattarie a trattamenti, notando anche come la maggior parte delle linee guida OMS di trattamento della Tb farmaco-resistente provenga da studi non comparativi o osservazionali.

Gli studi come quello appena pubblicato, pertanto, dovrebbero fungere, diversamente da quanto avviene, da studi confermativi dei risultati di trial clinici randomizzati evidence-based, i quali ultimi, invece, dovrebbero essere implementati al più presto per confermare questi risultati promettenti.

NC

Bibliografia
1) Conradie F, et al "Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis" N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1901814.
 Leggi
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1901814
2) Thwaites G and Nahid P "Triumph and Tragedy of 21st Century Tuberculosis Drug Development" N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMe2000860.
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 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2000860


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