Tubercolosi multiresistente ai farmaci, nuove linee guida congiunte di ATS/CDC/ERS/IDSA

Pneumologia

Sono state pubblicate sull'American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine le nuove linee guida sul trattamento della tubercolosi multiresistente (Tb-mdr), frutto del lavoro congiunto di 3 societÓ scientifiche americane ed europee - The American Thoracic Society (ERS), The Infectious Diseases Society of America (IDSA), The European Respirarory Society (ERS) - e di un organo governativo sanitario Usa - U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

Sono state pubblicate sull’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine le nuove linee guida sul trattamento della tubercolosi multiresistente (Tb-mdr), frutto del lavoro congiunto di 3 società scientifiche americane ed europee – The American Thoracic Society (ERS), The Infectious Diseases Society of America (IDSA), The European Respirarory Society (ERS) – e di un organo governativo sanitario Usa - U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

Obiettivi di queste nuove linee guida
Il documento si caratterizza per l’implementazione di raccomandazioni sul trattamento della Tb-mdr come pure per il trattamento della Tb resistente all’isoniazide ma suscettibile alla rifampicina.

Le nuove linee guida sono il frutto di un corposo lavoro di ricerca e distillazione delle evidenze sull’argomento, provenienti dai dati presenti in 50 studi, tra rassegne sistematiche della letteratura e metanalisi, per un totale di 12.030 pazienti residenti in 25 Paesi, affetti da Tb polmonare confermata, resistente alla rifampicina. Questo lavoro di distillazione dell’evidenza ha portato all’implementazione di 25 raccomandazioni, la cui forza è stata classificata in base alla metodologia GRADE (the Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation), in uso da tempo nelle linee guida.

Le raccomandazioni implementate sono relative alla scelta e al numero di farmaci da utilizzare in un regime terapeutico, alla durata della fase intensiva e di mantenimento, e al ruolo dei farmaci iniettivi per il trattamento della Tb-mdr. Sulla base di queste raccomandazioni, è possibile mettere a punto un regime di trattamento efficace per la Tb-mdr totalmente costituito da formulazioni farmaceutiche per os.

Alcune raccomandazioni incluse in questo documento, inoltre, forniscono anche informazioni sul ruolo della chirurgia nel trattamento della Tb-mdr e sul trattamento dei contatti esposti a Tb-mdr, nonché per il trattamento della Tb resistente alla isoniazide.

Le novità (e i limiti) delle nuove linee guida
I ricercatori coinvolti nel processo di implementazione di questo documento hanno notato come la qualità dell’evidenza scientifica sia ancora molto bassa. Ciò premesso, le raccomandazioni prevedono l’utilizzo di almeno 5 farmaci per la fase intensiva di trattamento e di 4 farmaci per quella di mantenimento. Si raccomanda una durata della fase intensiva di trattamento di 5-7 mesi dalla sieroconversione delle colture, mentre si suggerisce una durata totale della terapia compresa tra 15 e 21 mesi dalla sieroconversione.

Quanto alla scelta dei farmaci per la Tb-mdr da utilizzare per os, si suggerisce l’inclusione di un fluorochinolone di ultima generazione, di bedaquilina, linezolid, clofazimina e cicloserina. L’impiego di etambutolo è suggerito solo quando non è possibile combinare altri farmaci più efficaci per raggiungere un totale di 5 farmaci da utilizzare nel cocktail terapeutico da utilizzare.

Da ultimo, si raccomanda il ricorso alla pirazinamide in un regime terapeutico di combinazione solo quando non è stata documentata la resistenza al farmaco negli isolati di M. tuberculosis.

Elenco delle raccomandazioni
Lasciando al lettore la disamina completa delle Linee guida per le opportune valutazioni ed approfondimenti, forniamo di seguito l’elenco delle 25 raccomandazioni implementate in questo documento:

Selezione di un regime di trattamento efficace per la Tb-mdr e durata del trattamento
1) Si suggerisce di utilizzare almeno 5 farmaci durante la fase intensiva di trattamento e 4 farmaci nella fase di mantenimento (raccomandazione condizionale, livello evidenza molto basso)
2) Si suggerisce una durata della fase intensiva di trattamento compresa tra 5 e 7 mesi dalla sieroconversione delle colture (raccomandazione condizionale, livello evidenza molto basso)
3) Si consiglia una durata totale del trattamento compresa tra 15 e 21 mesi dalla sieroconversione delle colture (raccomandazione condizionale, livello evidenza molto basso)
4) Si consiglia una durata totale del trattamento compresa tra 15 e 24 dalla sieroconversione colturale in pazienti con Tb pre-xdr e Tb-xdr, due sottogruppi di Tb-mdr (raccomandazione condizionale, livello evidenza molto basso)

Selezione farmaci orali per il trattamento della Tb-mdr (secondo ordine forza raccomandazione)
5) Si raccomanda l’inclusione di un fluorichinolone di ultima generazione (levofloxacina o moxifloxacina (raccomandazione forte, livelli di evidenza basso)
6) Si raccomanda l’inclusione di bedaquilina (raccomandazione forte, livello di evidenza molto basso)
7) Si suggerisce l’inclusione di linezolid (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
8) Si suggerisce l’inclusione di clofazimina (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
9) Si consiglia di includere cicloserina (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
10) Si consiglia di includere etambutolo solo quando non è possibile mettere insieme altri farmaci più efficaci per raggiungere un totale di 5 farmaci da utilizzare nel regime terapeutico di combinazione (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
11) Sarebbe preferibile includere pirazinamide in un regime di trattamento per pazienti con Tb-mdr o con Tb resistente a isoniazide, in assenza di resistenza a pirazinamide negli isolati di M. tuberculosis (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
12) Il panel di esperti deputato all’implementazione di queste linee guida non è stato in grado di implementare raccomandazioni cliniche a favore o contro l’impiego di delamanid in ragione della ridotta disponibilità di dati. Per questo, il panel si è solamente pronunciato con una raccomandazione alla conduzione di trial clinici randomizzati e di studi di coorte per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di delamanid in combinazione con altri farmaci orali.
Non solo: fino a quando non saranno disponibili, nuovi dati sull’impiego di questo farmaco, il panel ha affermato di condividere la raccomandazione condizionale implementata nelle linee guida 2019 dell’OMS relative alla Tb farmaco resistente, che suggeriscono l’inclusione del trattamento con delamanid nel trattamento dei pazienti con Tb-mdr o della Tb resistente alla rifampicina di età uguale o superiore a 3 anni in regimi di trattamento di più lunga durata

Selezione farmaci orali precedentemente inclusi in regimi di trattamento della Tb-mdr
13) Si sconsiglia di includere amoxicillina-clavulanato, eccezion fatta per i pazienti in trattamento con un carbapenemico, dove l’inclusione di clavulanato è necessaria (raccomandazione forte, livello molto basso di evidenza)
14) Si sconsiglia di includere i macrolidi azitromicina e claritromicina (raccomandazione forte, livello molto basso di evidenza)
15) Si suggerisce di non includere etionamide/protionamide in presenza di farmaci più efficaci per implementare un regime terapeutico a base di almeno 5 molecole (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
16) Si suggerisce di non includere un acido p-aminosalicilico in un regime terapeutico di combinazione in presenza di farmaci più efficaci all’implementazione di un regime terapeutico a base di almeno 5 molecole efficaci (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)

Selezione di farmaci iniettivi quando necessari all’implementazione regime di trattamento efficace per la Tb-mdr
17) Si consiglia di includere amikacina o streptomicina quando è confermata la suscettibilità a questi farmaci (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
18) Si consiglia di includere un carbapenemico (ad utilizzare sempre con amoxicillina-clavulanato) (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
19) Si suggerisce di non includere kanamicina o capreomicina (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza

Impiego di regimi di trattamento più brevi (9-12 mesi), standardizzati e raccomandati da OMS, per il trattamento di Tb-mdr  
20) Il regime di trattamento di durata più breve prevede l’impiego di kanamicina (contro l’impiego della quale si sono pronunciati gli estensori di queste linee guida) e di farmaci con elevata probabilità di resistenza (isoniazide, etionamide, pirazinamide. Per quanto lo stadio 1 del trial STREAM (Standard Treatment Regimen of Anti-Tuberculosis Drugs for Patients with MDR-TB) abbia dimostrato la non inferiorità di questo regime di trattamento di minor durata rispetto ai regimi di trattamento di maggior durata e contenenti farmaci iniettivi (con riferimento all’outcome primario), gli estensori di queste linee guida non sono stati in grado di implementare una raccomandazione a favore o contro il regime di breve durata rispetto a quelli individualizzati, di più lunga durata e realizzati con farmaci per os, che possono essere allestiti sulla base delle indicazioni di questo documento.
Per queste ragioni, il panel di esperti ha solo emesso una raccomandazione affinchè vengano condotti trial clinici randomizzati che valutino l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di questi regimi di trattamento a più breve durata, che includano i farmaci orali più recenti, escludano quelli iniettivi e inseriscano farmaci per i quali sia documentata o altamente probabile la risposta da parte dei ceppi trattati.

Ruolo della chirurgia nel trattamento di Tb-mdr
21)  Si suggerisce il ricorso ad intervento di resezione polmonare parziale elettiva (es: lobectomia o resezione a cuneo), in luogo della sola terapia medica, nei pazienti adulti con Tb-mdr sottoposti a terapia antimicrobica (raccomandazione condizionale, livello di evidenza molto basso). Secondo gli estensori di queste linee guida, tale opzione va considerata nei pazienti con rischio elevato di insuccesso terapeutico o recidiva di malattia a seguito del ricorso alla sola terapia medica
22) Si suggerisce il ricorso alla sola terapia medica, invece dell’jnclusione della pneumonectomia (resezione totale, non parziale del polmone) in pazienti adulti con Tb-mdr sottoposti a terapia antimicrobica (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)

Trattamento Tb resistente alla isoniazide
23) Si consiglia di aggiungere un fluorochinolone di ultima generazione ad un regime di trattamento a 6 mesi basato sull’impiego giornaliero di rifampicina, etambutolo e pirazinamide in pazienti con Tb resistente ad isoniazide (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
24) In pazienti con Tb resistente ad isoniazide, trattati giornalmente con un regime terapeutico a base di fluorochinolonico di ultima generazione, rifampicina, etambutolo e pirazinamide, si consiglia che la durata di trattamento con pirazinamide sia abbreviata a 2 mesi in situazioni particolari (es: tossicità da farmaco) (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)

Gestione dei contatti dei pazienti con Tb-mdr
25) Si consiglia di prendere in considerazione il trattamento per la Tb latente per i contatti di pazienti con Tb-mdr (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza). A questo riguardo, si suggerisce l’impiego di flurochinolone di ultima generazione, da solo o in combinazione con un secondo farmaco, per 6-12 mesi di trattamento, sulla base della suscettibilità ai farmaci utilizzati da parte degli isolati di M. tuberculosis. Inoltre, sulla base dell’evidenza di un aumento della tossicità, degli eventi avversi e dell’abbandono del trattamento, si sconsiglia di utilizzare pirazinamide come secondo farmaco in questi casi.

 NC

BIbliografia
Nahid P et al. Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis. An Official ATS/CDC/ERS/IDSA Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med Vol 200, Iss 10, pp e93–e142, Nov 15, 2019
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