Tubercolosi: situazione attuale e nuove linee guida. Novità dall'ERS

Pneumologia

La tubercolosi continua ad essere un problema importante di sanità pubblica a livello globale, causando ogni anno quasi un milione e mezzo di decessi, di cui la maggior parte nei Paesi in via di sviluppo. In questo articolo facciamo il punto sulla lotta a questa malattia, in Italia e nel mondo e sulle ultime novità prpoveniennti dal congresso ERS. Ne abbiamo parlato con il prof. Giovanni Battista Migliori del WHO Collaborating Centre for TB and Lung Diseases.

La tubercolosi (Tb) continua ad essere un problema importante di sanità pubblica a livello globale, causando ogni anno quasi un milione e mezzo di decessi, di cui la maggior parte nei Paesi in via di sviluppo.

La situazione in Europa Secondo i dati del Centro europeo per il controllo delle malattie (Ecdc), nel corso degli ultimi dieci anni, in Europa si è verificata una diminuzione lenta ma progressiva dell’incidenza della Tb e la maggior parte dei Paesi ha una bassa incidenza. Tuttavia, la malattia rimane un rilevante problema di sanità pubblica nella Regione. Nel 2014, nei 53 Paesi membri della Regione europea, si sono verificati 340mila nuovi casi di Tb (il 3,6% dei casi mondiali), di cui l’83% in 18 Paesi “ad alta priorità” tutti ubicati fuori dall’Unione europea (Ue), nella zona centrale e orientale della Regione, che riportano tassi di notifica di Tb nettamente superiori alla media regionale. I casi verificatisi negli Stati membri dell’Ue sono stati 58mila circa (il 17% dei casi totali della Regione).

Le sfide principali per raggiungere l'eliminazione della malattia nella Regione sono l’elevata prevalenza di casi di tubercolosi multiresistente ai farmaci (multidrug resistant Tb – Mdr-Tb), soprattutto nei Paesi fuori dall’Ue, e la Tb tra gruppi vulnerabili di popolazione, soprattutto in molti Paesi a bassa incidenza.

Per quanto riguarda la multiresistenza ai farmaci, nel 2014 un quarto dei 480mila casi mondiali di Tb multiresistente si è verificato nella Regione europea. La continua trasmissione della Mdr-Tb sta rendendo sempre più difficile il trattamento efficace della malattia. Il tasso di successo del trattamento per Mdr-Tb, infatti, rimane basso, come nelle altre Regioni Oms, e meno della metà dei pazienti raggiunge la guarigione.

“Diventa urgente affrontare alla radice le cause dell’insorgenza e della trasmissione della Tb multiresistente, ponendo rimedio alle carenze dei sistemi sanitari nazionali e ai fattori sociali che determinano l’insorgenza della Tb, garantendo la precoce individuazione dei casi e un trattamento adeguato a tutti i pazienti, spiega il Prof. Giovanni Battista Migliori del WHO Collaborating Centre for TB and Lung Diseases, Fondazione Salvatore Maugeri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, IRCCS, Tradate, Italia”.

Nei Paesi a bassa incidenza dell’Ue, la sfida maggiore per raggiungere l’eliminazione della Tb è la prevenzione e il controllo dei casi tra le popolazioni vulnerabili, inclusi i senzatetto, i tossicodipendenti, i migranti provenienti da Paesi con un alto numero di casi di tubercolosi, e i detenuti. In queste popolazioni, la tubercolosi è spesso diagnosticata in ritardo, e il trattamento non viene sempre completato.

“I migranti  possono portare con se diverse malattie, tra cui anche la tubercolosi, ma probabilmente ne portano molto meno di quanto si possa pensare. Il problema è che l’infezione da M. tuberculosis può rimanere dormiente per alcuni periodi e manifestarsi successivamente in alcune situazione di stress, come i viaggi lunghi e difficoltosi dei migranti. Questo fa si che molti individui partono verso l’Europa senza sapere di essere infetti e solo una volta arrivati la malattia si manifesta. Questi individui dovrebbero essere sottoposti a screening, sia per quanto riguarda l’infezione, che per quanto riguarda la malattia. Il problema è che queste persone arrivano in migliaia in centri di piccole dimensioni dove non è facile effettuare i test per l’identificazione dell’infezione. Il vero problema è la mancanza di regole europee comuni e di un supporto economico adeguato per affrontare la situazione, spiega Migliori”.

La situazione in Italia In Italia, nell’ultimo decennio sono stati notificati annualmente, in media, circa 4300 casi di Tb. Nel 2014, sono stati notificati 3689 casi (incidenza 6,1/100.000 abitanti), di cui 2445 (66,3%) in soggetti di nazionalità straniera (dati provvisori, ministero della Salute). La percentuale di casi di Mdr-Tb è stata pari al 3,1%.

Sebbene l’Italia rientri da diversi anni tra i Paesi a bassa incidenza (incidenza <20/100.000), la tubercolosi rappresenta un problema prioritario per la sanità pubblica nazionale. Il documento “Controllo della tubercolosi: obiettivi di salute, standard e indicatori 2013-2016”, approvato nel dicembre 2012, definisce gli obiettivi prioritari da perseguire nel triennio 2013-2016, tra cui: il miglioramento del sistema di sorveglianza della tubercolosi; la messa in atto delle linee guida nazionali relative alla gestione dei contatti di caso, alla gestione dei casi di Tb in ambito assistenziale e tra i migranti; e l’attivazione di un programma “straordinario” di educazione sanitaria e di formazione degli operatori sanitari.

“Oggi è ancora presto per sapere effettivamente quanti sono i casi di tubercolosi tra i migranti, bisognerà attendere il prossimo anno per avere le notifiche dei singoli Paesi. L’Italia, purtroppo è sempre un po’ in ritardo nella notifica dei dati riguardanti le malattie. Per quanto riguarda la situazione dei rifugiati in Italia, abbiamo pubblicato uno studio su European Respiratory Journal, presentato anche all’ERS 2016 da cui emerge che nei vari Paesi europei ci sono delle policy diverse per la gestione dei casi di tubercolosi e le principali attività sono rivolte alla malattia e non all’infezione, afferma Migliori”.

Il nuovo piano di azione dell’Oms Il 2015 è stato un momento di svolta nella battaglia contro la tubercolosi perché ha segnato il passaggio dai Millennium Development Goals (Mdg) ai Sustainable Development Goals (Sdg) e dalla Stop Tb Strategy alla End Tb Strategy.

Quest’ultima strategia dell’Oms richiama il concetto di eliminazione per i Paesi a bassa incidenza di Tb, introducendo alcuni nuovi concetti. Innanzitutto, in campo diagnostico si spinge verso l’uso di test rapidi per l’identificazione della malattia e tra gli interventi tecnici si nomina, per la prima volta, il concetto di “prevenzione”, visto come un risultato da raggiungere previa introduzione di un nuovo vaccino, puntando sia su un migliore controllo dell'infezione a livello ospedaliero e domiciliare, che sulla terapia dell'infezione latente. Inoltre, vengono introdotti i nuovi concetti di protezione sociale, lotta alla povertà, accesso universale e prevenzione dei costi catastrofici per i pazienti affetti da Tb, nell'ambito di un pacchetto di proposte dirette ad un livello superiore a quello strettamente sanitario‎ e viene ulteriormente sottolineata l'importanza della ricerca di nuovi strumenti diagnostici, farmaci e vaccini.

Secondo l’Oms, dal punto di vista epidemiologico il concetto di controllo della Tb si basa prevalentemente sulla diagnosi tempestiva dei casi contagiosi e sul trattamento rapido ed efficace, al fine di interromperne la trasmissione. Tale approccio permetterebbe di ridurre le trasmissioni del 40%, diminuendo di conseguenza anche l’incidenza in un arco temporale di alcuni anni. Ovviamente, alcuni fattori di “disturbo” come la pandemia di HIV, povertà, malnutrizione e scenari bellici presenti in molte aree del pianeta non hanno permesso di ottenere il risultato sperato, benché la strategia abbia comunque salvato 43 milioni di vite umane.

In figura 1 vediamo cosa sarebbe necessario fare per raggiungere l’eliminazione della TB entro il 2050 (meno di 1 caso per milione) passando attraverso la fase della “pre-eliminazione” prevista entro il 2035 (meno di 10 casi per milione): inizialmente bisogna ottimizzare gli strumenti diagnostici disponibili, aumentando gli investimenti per la ricerca ed il controllo, scommettendo su un nuovo vaccino (atteso per il 2025) e nuovi regimi più corti ed efficaci per trattare la malattia e l’infezione. Il trend di decremento dell'incidenza‎, ora attestato globalmente a -2% all'anno, dovrebbe portarsi al -10% per poi scendere al -20%.
Nel 2015 l’OMS ha pubblicato un documento guida per questi interventi.
Figura 1: Proiezioni dell’Oms relative alla possibilità di eliminare la tubercolosi entro il 2035

Le nuove linee guida Recentemente, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha pubblicato le linee guida che riguardano le TPP (treatment product profiles), ovvero le caratteristiche che un regime terapeutico deve avere per poter essere d’interesse per il futuro. Come si legge nel documento, i principi consolidati, derivanti dall’esperienza degli studi clinici sono sempre validi: combinare diversi farmaci attivi per prevenire la selezione di ceppi di M. tuberculosis resistenti ai farmaci e assicurare una terapia sufficientemente lunga in grado di sterilizzare i tessuti infetti ed evitare una possibile ripresa metabolica dei bacilli.

Secondo le nuove linee guida, un regime antitubercolosi efficace deve contenere almeno quattro farmaci attivi, di cui due con attività battericida e sterilizzante, in grado di eliminare i bacilli in tutte le sue fasi metaboliche e due in grado di supportare i primi, proteggendo la loro azione ed evitando la selezione di ceppi resistenti. Mentre i farmaci con attività battericida riducono rapidamente i bacilli in attiva replicazione, quelli sterilizzanti li eliminano durante la fase di dormienza o semi-dormienza.
In sostanza, come si legge nel documento, le caratteristiche principali che deve avere un regime terapeutico antitubercolare per poter essere d’interesse per il futuro sono la breve durata, l’efficacia, la non tossicità e il costo ridotto.

Al Congresso ERS 2016 sono state presentate anche le linee guida dell’American Thoracic Society e altre società scientifiche sulla tubercolosi sensibile ai farmaci. Queste linee guida sono state pubblicate anche sull’European Respiratory Journal. Nel documento non vengono riportati grandi cambiamenti rispetto alle linee guida precedenti. In sostanza, vengono confermati i regimi terapeutici esistenti grazie ai risultati di revisioni sistematiche della letteratura, si ribadisce l’importanza di trattare precocemente con regimi antiretrovirali i pazienti con confezione da Hiv, viene  confermata l’importanza della terapia direttamente osservata (DOT) e viene enfatizzato il ruolo del monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) attraverso il quale si misura facilmente il livello dei medicinali nel sangue, permettendo di aggiustarne eventualmente la dose e ridurre gli effetti collaterali associati.

La nuova classificazione dei farmaci
A maggio 2016 l’Oms ha pubblicato una nuova classificazione dei farmaci antitubercolari, i quali sono stati ridistribuiti in gruppi da A a D. I fluorochinoloni sono nel Gruppo A, gli iniettabili di seconda linea nel gruppo B, i farmaci essenziali di seconda linea nel gruppo C e i farmaci complementari nel gruppo D, a sua volta suddiviso nei sottogruppi D1, D2 e D3. Tale nuova classificazione è stata specificamente disegnata per gestire i casi di co-resistenza a rifampicina o di multi-resistenza (MDR).

I nuovi farmaci Dopo circa quarant’anni di assenza di nuove terapie, oggi abbiamo a disposizione due nuovi farmaci per il trattamento della tubercolosi multiresistente, delamanid e bedaquilina. Entrambi i trattamenti hanno un’attività battericida e sterilizzante e sono grossomodo in grado di raddoppiare la proporzione di conversione batteriologica e di successo terapeutico finale, se aggiunti al miglior regime di trattamento possibile.

I dati sulla tollerabilità e sulla efficacia dei due farmaci sono in continuo aumento. Recenti studi hanno mostrato come entrambi i medicinali possano essere somministrati per più di 6 mesi, che il delamanid è sicuro nei bambini e che sarebbe possibile un uso combinato in presenza di rigorose misure precauzionali.

Linezolid rientra tra i farmaci antitubercolari essenziali raccomandati dall’OMS per il trattamento della Tb multi-resistente. L’evidenza disponibile sulla efficacia del farmaco è in continuo aumento, spaziando da studi osservazionali a due trials e alcune meta-analisi.

Linezolid, bedaquilina e delamanid potrebbero essere in grado di cambiare la triste prognosi dei pazienti Tb MDR con ulteriore resistenza ai chinolonici (pre-XDR).
Recentemente è inoltre emersa nuova evidenza riguardante i carbapenemici. Questi farmaci, combinati con l’acido clavulanico, sembrano avere una promettente attività ed essere ben tollerati. Secondo recenti studi riguardanti i carbapenemici, questi farmaci, data la loro attività battericida, potrebbero assumere il ruolo di farmaci essenziali.
Vaccini

Da più di 90 anni abbiamo a disposizione un unico vaccino contro la tubercolosi. Si tratta del bacillo di Calmette-Guérin (BCG). Questo vaccino è efficace soltanto nel prevenire la diffusione ematogena nei primi anni di vita, in grado quindi di prevenire forme specifiche di TB infantile e per questo somministrato soprattutto ai bambini nei Paesi ad alta endemia tubercolare. Con l’aumentare dell’età purtroppo la sua protezione diminuisce e negli adulti la sua efficacia è notevolmente ridotta.

Attualmente sono allo studio 15 nuovi candidati vaccini già avviati alla fase 1 o 2 della sperimentazione clinica. Vaccini migliori del BCG, sia per efficacia che per durata della protezione, permetterebbero di salvare milioni di vite, di ridurre notevolmente i costi per il controllo e il trattamento della malattia, e contribuirebbero agli sforzi per eliminarla.

“La grossa svolta ce la aspettiamo dai vaccini che attualmente sono in studio ma la cui ricerca è ancora indietro a causa dei pochi fondi a disposizione. Per accelerare le cose ci vorrebbe un po’ più di aiuto, sia strutturale che normativo, conclude Migliori”.

Elisa Spelta

Referenze
World Health Organization. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2016
World Health Organization. Global tuberculosis report 2015.
Lönnroth K, Migliori GB, Abubakar, et al. Towards tuberculosis elimination: an action framework for low incidence countries. Eur Respir J. 2015;45(4):928-52.
World Health Organization. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis. 2016.
Caminero JA, Scardigli A. Classification of antituberculosis drugs: a new proposal based on the most recent evidence. Eur Respir J. 2015;46(4):887-93.
Giovanni Sotgiu, Payam Nahid, Robert Loddenkemper, et al., The ERS-endorsed official ATS/CDC/IDSA clinical practice guidelines on treatment of drug-susceptible tuberculosis, European Respiratory Journal 2016