Pneumologia

Tubercolosi, terapia pi¨ breve a base di gatifloxacina inferiore a quella standard

Abbreviare la durata del trattamento per la tubercolosi (TB) polmonare farmaco-sensibile da 6 a 4 mesi utilizzando gatifloxacina invece di etambutolo dà risultati inferiori in termini di efficacia rispetto al trattamento standard. È deludente, quindi, il risultato dello studio di fase III OFLOTUB, un trial multicentrico randomizzato che è stato oggetto di una presentazione durante l’ultima World Conference on Lung Health,  Parigi.

In precedenza, già un altro trial, RIFAQUIN, aveva mostrato che non è possibile abbreviare il trattamento anti-TB da 6 mesi a 4 mesi usando moxifloxacina e rifapentina due volte alla settimana al posto di rifampicina e isonazide nella fase di mantenimento della terapia.

Lo studio OFLOTUB ha coinvolto 1836 pazienti arruolati in cinque Paesi africani (Benin, Guinea , Senegal , Kenya e Sud Africa), di cui 919 sottoposti al trattamento standard anti-TB di 6 mesi raccomandato dall’Organizzazione mondiale della Sanità e 917 trattati con gatifloxacina 400 mg presa per 6 giorni alla settimana, al posto di etambutolo per 2 mesi, seguiti da altri 2 mesi di trattamento con gatifloxacina , rifampicina e isoniazide.

L'età media dei partecipanti era di 31 anni, il 27% era di sesso femminile e il 18% era sieropositivo all’HIV. Inoltre tutti i pazienti erano adulti con una TB di nuova diagnosi.

Gli autori, coordinati da Corinne Merle, della London School of Hygiene and Tropical Medicine, di Londra, hanno scelto di utilizzare un margine di non inferiorità del 6% e hanno considerato coutcome “sfavorevole” l’insieme dei decessi, della perdita dei pazienti durante il trattamento, dei fallimenti terapeutici e delle recidive (intese sia come ricadute sia come reinfezioni).
Dopo 2 mesi e alla fine del trattamento, i pazienti trattati con il regime sperimentale hanno mostrato risultati migliori rispetto a quelli sottoposti al regime standard. Tuttavia, 24 mesi dopo il completamento della terapia, l’incidenza dell’outcome sfavorevole è risultata maggiore nei pazienti del braccio trattato con il regime contenente gatifloxacina (20,9% contro 16,8%). Questa differenza è stata determinata in larga misura da una maggiore frequenza di recidive di TB nel braccio gatifloxacina (14,6 contro 6,9%). L’analisi Intent- to-treat ha mostrato una differenza del 3,8% a favore del braccio di controllo, con un intervallo di confidenza che superava il margine di non inferiorità (da  -0,03% a +8%) da cui si è dedotto che il regime a base di gatifloxacina è inferiore alla terapia standard anti-TB.

È importante sottolineare, comunque, che il regime sperimentale è risultato sicuro e ben tollerato. Infatti, questo regime si è associato a un minor rischio di un prolungamento del tratto QT e  "questo è molto importante perché quasi tutti i nuovi farmaci in pipeline hanno problemi di prolungamento del QT" ha sottolineato la Merle, presentando i risultati. Il rischio di iperglicemia, invece, è apparso all’incirca uguale nei due gruppi, ha riferito l’autrice.

È interessante notare che in Paesi diversi si sono ottenuti esiti diversi: nel braccio trattato con il regime sperimentale, i pazienti hanno avuto risultati migliori in Benin, Guinea e Kenya che non in Senegal e in Sud Africa. Osservando che i Paesi in cui i partecipanti avevano BMI inferiori quando hanno iniziato il trattamento - come Benin e Guinea –hanno mostrato outcome migliori rispetto a quelli - come il Senegal e Sud Africa – i cui pazienti avevano valori di BMI iniziali più elevati, la Merle si è chiesta se sia possibile aumentare l'efficacia del regime terapeutico migliorando la posologia. I pazienti kenioti e quelli senegalesi, tuttavia, avevano BMI simili al basale, ma, nonostante questo, i primi sono andati meglio dei secondi. Tutti i partecipanti, indipendentemente dal loro peso corporeo, sono stati trattati  400 mg/die di gatifloxacina.

Attualmente, ha riferito la Merle, in Sud Africa è in corso uno studio di farmacocinetica mirato a determinare il dosaggio più appropriato, i cui risultati dovrebbero essere resi noti entro i prossimi 6 mesi. L’autrice ha anche suggerito che quando si cerca di utilizzare un regime abbreviato, anche dare il farmaco tutti i giorni della settimana, invece che 6 giorni su 7, potrebbe essere importante ( il suo gruppo aveva deciso di trattare i pazienti 6 giorni su 7, perché in molti i Paesi partecipanti i centri di assistenza sanitaria non sono aperti di domenica).

Da segnalare anche che nel braccio trattato con il regime sperimentale i pazienti sieropositivi hanno avuto risultati migliori rispetto a quelli non infettati dall’HIV.

La Merle ha detto, inoltre, che le difficoltà trovate nello studio OFLOTUB suggeriscono che si dovrebbero fare ulteriori trial e che gatifloxacina non dovrebbe ancora essere scartata come potenziale trattamento della TB. "Nel gruppo di controllo abbiamo avuto più perdite di pazienti durante il follow-up e più fallimenti terapeutici, ma in quello trattato con gatifloxacina ci sono state più recidive" ha segnalato l’autrice.

Inoltre, l’epidemiologa ha avanzato l’ipotesi che i pazienti del gruppo trattato con gatifloxacina abbiano avuto risultati più sfavorevoli dopo 24 mesi semplicemente perché sono stati seguiti più a lungo di quelli del braccio sottoposto al trattamento standard, dato che nel primo caso il trattamento è durato 2 mesi in meno. "C’è bisogno di analizzare le dinamiche più nel dettaglio per spiegare tutto ciò e spiegare perché in alcuni Paesi i risultati siano stati migliori rispetto ad altri, nonché di valutare meglio il dosaggio e il trattamento gatifloxacina nei pazienti sieropositivi all’HIV” ha detto la ricercatrice.

Infine, la Merle ha ribadito che prima di abbandonare gatifloxacina bisognerà anche aspettare i risultati dello studio REMox, un altro trial che sta valutando l’efficacia di una terapia abbreviata. Uno dei componenti del regime testato è moxifloxicina, che non un è farmaco generico, mentre gatifloxacina sì. “Se i risultati di questo studio saranno molto buoni è un conto. Ma se saranno simili ai nostri, allora potrebbe aprirsi una discussione … Per il momento ci aspettiamo" ha concluso l’autrice.

Merle C et al. A randomised controlled trial of a 4-month gatifloxacin-containing regimen vs standard 6-month regimen for treating drug-susceptible pulmonary tuberculosis: main efficacy and safety results of the OFLOTUB trial. 44th Union World Conference on Lung Health, Paris, session 39 (late breaker), 2013.

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