Pneumologia

Tumore del polmone, dacomitinib (Pfizer) delude in due studi di fase III

Pfizer ha annunciato che l’inibitore sperimentale delle tirosin chinasi di seconda generazione, dacomitinib, non ha raggiunto gli endpoint principali di due studi di fase III condotti in pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (Nsclc).

Attivo per via orale, dacomitinib è un inibitore pantirosinchinasico del recettore del fattore di crescita epidermico (HER),  attivo per via orale, che blocca irreversibilmente i recettori HER1/EGFR, HER2 e HER4.

Il primo studio, denominato ARCHER 1009, ha analizzato l’efficacia di dacomitinib rispetto a erlotinib in due popolazioni di pazienti con NSCLC: soggetti precedentemente trattati con almeno un regime chemioterapico e pazienti senza mutazione di KRAS (wild-type).

Nello studio, dacomitinib non ha migliorato la sopravvivenza senza progressione (PFS) in entrambi i gruppi di pazienti, rispetto al farmaco di controllo. Il secondo studio, denominato NCIC CTG BR.26, ha analizzato l’efficacia del farmaco in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo un trattamento precedente che includeva almeno un regime chemioterapico e una terapia con un inibitore dell’EGFR.

Nello studio, il farmaco non ha migliorato la sopravvivenza generale (OS) dei pazienti arruolati, rispetto al placebo. In entrambi gli studi gli eventi avversi associati dacomitinib erano consistenti con gli studi precedenti sul medicinale.

I risultati completi dei due trial studi saranno presentati in occasione di un prossimo incontro medico scientifico sulla malattia.

Pfizer ha fatto sapere di aver iniziato un altro studio di fase III condotto per valutare l’efficacia di dacomitinib rispetto a gefitinib in pazienti con NSCLC in stadio avanzato, senza trattamento precedenti e con mutazione di EGFR. I risultati di questo trial, denominato ARCHER 1050, sono attesi per il 2015. Nel 2012, l’azienda aveva firmato un accordo con SFJ Pharmaceuticals per condurre questo studio in diversi Paesi dell’Asia e in Europa.

Come anticipato, dacomitinib è un inibitore irreversibile della tirosinchinasi di  tutti i recettori della famiglia HER (in particolare dell’HER-1 -meglio noto come EGFR-, dell’HER-2 e dell’HER-4).  Tutti questi recettori svolgono un ruolo importante nella regolazione della crescita cellulare, nella proliferazione, nella differenziazione e nella apoptosi (morte cellulare programmata).

L’attivazione dei recettori HER può determinare la trasformazione maligna e la nascita di un tumore.  Mutazioni e amplificazioni della famiglia dei recettori HER sono state descritte in diversi tumori avanzati, incluso il cancro del polmone.

Lo sviluppo di farmaci capaci di bloccare i recettori HER nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) è stato principalmente focalizzato alla scoperta di piccole molecole inibitrici (di solito in maniera reversibile) dell’enzima tirosinchinasi, come ad esempio i ben noti Erlotinib e gefitinib, o nello sviluppo di anticorpi monoclonali, come ad esempio bevacizumab o cetuximab.

L’alterata (diminuita) attività di uno specifico recettore HER può essere funzionalmente compensata da un altro recettore HER.  Ciò può determinare una compensazione della riduzione del segnale ottenuta mediante inibitore specifico e, conseguentemente, una resistenza al farmaco.

Negli studi pre-clinici, il dacomitinib ha dimostrato di essere in grado di inibire sia la forma naturale che quella mutante del recettore HER1 (EGFR), anche nei casi di resistenza agli inibitori già commercializzati come i già citati erlotimib e gefitinib.

Il tumore al polmone è la principale causa di morte per cancro a livello mondiale, sia negli uomini che nelle donne. L’85% di tutti i tumori al polmone è rappresentato dal carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), principalmente metastatico. Circa il 75% di tutti i tumori NSCLC viene diagnosticato quando la malattia è già in fase metastatica o avanzata. In questi pazienti, la sopravvivenza a 5 anni è del 5%.

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