«Individuazione, prevenzione e terapia appropriate sono i passi cruciali per contenere la diffusione dei ceppi di micobatteri multiresistenti».  Lo afferma sulle pagine di Lancet Repsiratory Medicine Giovanni Battista Migliori, responsabile del Centro Collaborativo Oms afferente al Servizio di epidemiologia clinica delle malattie respiratorie del Dipartimento di medicina e riabilitazione cardiorespiratoria dell’Istituto Scientifico di Tradate dell’Irccs Fondazione Maugeri e Segretario Generale della Società Europea per le Malattie Respiratorie (Ers). Migliori insieme agli altri autori dell’articolo, disegna una  sorta di roadmap per raggiungere un controllo globale della tubercolosi (Tb).

L’incidenza delle forme multiresistenti (MDR), definite come insensibili ad almeno isoniazide e rifempicina, sta aumentando in tutti i paesi del mondo. Ma gli studi epidemiologici molecolari mostrano una graduale emergenza di forme  estremamente resistenti  (XDR), quelle cioè resistenti a isoniazide, rifampicina, un fluorochinolone e un farmaco iniettabile di seconda linea, descritte per la prima volta in due donne italiane decedute dopo 422 e 625 giorni di ricovero e 94 e 60 mesi di trattamento rispettivamente. E adesso  si iniziano ad osservare anche forme che hanno una resistenza oltre il livello XDR e sono stati segnalati in Iran, India e Sud Africa casi di ceppi totalmente resistenti.

«Per quanto le forme multiresistenti ed estremamente resistenti rappresentino ancora una frazione minore del carico totale della Tb, questi ceppi determinano un consumo di risorse enorme», sottolinea Migliori. Ad esempio, in Sud Africa le forme multiresistenti ed estremamente resistenti costituiscono circa il 3% dei casi totali di Tb, ma drenano (soprattutto per colpa di quelle estremamente resistenti) oltre il 35% del budget nazionale dedicato alla cura della Tb. «Il fatto è che anche gli outcome clinici sembrano profondamente diversi con il diverso grado di resistenza», prosegue lo specialista, che ricorda come un recente studio su 405 pazienti con Tb estremamente resistente suddivisi in 4 gruppi in base ai dati di suscettibilità, ha evidenziato tassi di cura significativamente inferiori nei pazienti con forme XDR e resistenza a tutti i farmaci di seconda linea rispetto alle forma XDR ma ancora suscettibili ad alcuni farmaci (19% vs 43%). Inoltre, il rischio di morte era significativamente superiore nel caso di una resistenza più estesa (>48% vs 35%).

«Questi dati ci dicono che il numero di farmaci a cui il micobatterio tubercolare è resistente rappresenta un fattore predittivo indipendente di mortalità», dice il segretario Ers. Il che sottolinea l’importanza dell’individuazione precoce dei diversi ceppi batterici mediante nuove tecnologie genetiche per comprendere le modalità di acquisizione e trasmissione della resistenza, e definire un profilo di rischio per le popolazioni. «Quello che sta emergendo è che la resistenza multipla insorge soprattutto a causa della variabilità farmacocinetica interindividuale nel metabolismo dei farmaci, il che complica notevolmente la situazione perché significa ripensare ai dosaggi ottimali delle diverse terapie in associazione», spiega Migliori.
La terapia delle forme XDR e oltre-XDR pone delle sfide ai clinici e comporta scelte individualizzate sulla base delle caratteristiche dei ceppi presenti e delle peculiarità dei pazienti. «I trattamenti, comunque, sono molto lunghi e complessi, e i tassi di successo variano dal 20 al 50%», ricorda l’esperto. Molte domande sono ancora inevase, ad esempio se continuare a trattare i pazienti che non rispondono al trattamento per una Tb-XDR oppure se interrompere la terapia nei pazienti poco aderenti per evitare la selezione di ulteriori resistenze.

I nuovi farmaci che si affacciano sulla scena della terapia della Tb rappresentano un passo in avanti importante, ma necessitano di ulteriori studi per comprendere quale sia il loro migliore utilizzo e quindi quali cocktail farmacologici  adottare.
Resta poi il problema della profilassi di quelli che sono in contatto con pazienti con forme altamente resistenti di Tb. «Il rischio di effetti tossici della profilassi va messo sulla bilancia insieme al rischio di contrarre l’infezione in ambiente domestico che è stimato tra il 5 e il 10%», afferma lo specialista italiano. La lista dei farmaci utilizzabli è in realtà breve e include combinazioni di clofazimina, moxifloxacina, acido paraminosalicilico e linezolid. Ma i benefici devono sempre essere attentamente comparati ai rischi secondo Migliori «Un trattamento efficace della Tb potrebbe richiedere non solo una terapia farmacologica, ma anche il reindirizzamento della risposta del sistema immunitario in modo da combattere più efficacemente i micobatteri», aggiunge Migliori.  In questo senso la ricerca sta puntando sulla messa punto di un vaccino, ma la meta, nonostante siano in studio una ventina di preparati diversi, è al momento ancora lontana.

Danilo Ruggeri


Migliori G-B. et al. Global control of tuberculosis: from extensively drug-resistant to untreatable tuberculosis. Lancet Respir Med 2014 Published Online March 24, 2014
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Stefan H E Kaufmann, Marco Schito et al. Progress in tuberculosis vaccine development and host-directed therapies—a state of the art review. Lancet Respir Med 2014 Published Online March 24, 2014
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