Sono stati presentati al congresso EULAR 2026 a Londra, e contemporaneamente pubblicati sulla rivista NEJM, i risultati del trial di fase 3 REPLENISH che hanno dimostrato come secukinumab 300 mg o 150 mg, associato ad una strategia di tapering di prednisone di 24 settimane, abbia aumentato in modo significativo la quota di pazienti con polimialgia reumatica recidivante (PMR) in remissione sostenuta a 52 settimane rispetto al solo tapering glucocorticoideo.
Il trattamento, inoltre, ha ridotto la dose cumulativa annuale di glucocorticoidi e il ricorso alla terapia di escape o rescue, con un profilo di sicurezza complessivamente coerente con quello noto del farmaco.

Razionale e obiettivi dello studio
La PMR è una malattia infiammatoria frequente nell’adulto oltre i 50 anni, caratterizzata da dolore e rigidità a carico di spalle, anche, collo e cingolo pelvico, con impatto rilevante su qualità di vita e funzione fisica. I glucocorticoidi (GC) rappresentano il trattamento di prima linea raccomandato da EULAR e ACR, ma il loro impiego è gravato da tossicità, soprattutto in una popolazione spesso anziana e prevalentemente femminile. Infezioni, diabete, osteoporosi, fratture, eventi cardiovascolari e disturbi neuropsichiatrici sono tra le complicanze più rilevanti. Inoltre, le recidive sono frequenti: secondo alcune stime, il 43% dei pazienti recidiva entro il primo anno e il 25% continua ad essere trattato con GC anche 5 anni dopo la diagnosi.

Il razionale d’impiego di secukinumab deriva dal coinvolgimento del pathway Th17/IL-17A nella PMR. Livelli aumentati di IL-17A e uno squilibrio tra cellule Th17 proinfiammatorie e cellule T regolatorie sono stati descritti nella malattia; IL-17A contribuisce inoltre all’infiammazione articolare e periarticolare tipica della condizione.

Secukinumab è un anticorpo monoclonale umano che neutralizza selettivamente IL-17A. Lo studio REPLENISH ha quindi valutato se l’inibizione di IL-17A, associata ad un tapering standardizzato di prednisone, potesse aumentare la remissione sostenuta e ridurre l’esposizione cumulativa ai GC nei pazienti con PMR recentemente recidivata.

Disegno dello studio
REPLENISH era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 148 centri di 28 Paesi e finanziato da Novartis.  Sono stati arruolati pazienti di almeno 50 anni con PMR secondo i criteri EULAR-ACR, storia di dolore bilaterale alle spalle e indici di fase acuta elevati, definiti da proteina C-reattiva almeno pari a 10 mg/L o  VES almeno pari a 30 mm/ora.

I pazienti dovevano avere avuto almeno una recidiva durante il tapering di prednisone o equivalente, mentre assumevano almeno 5 mg/die, nelle 12 settimane precedenti il basale. Era inoltre richiesta una precedente esposizione a prednisone o equivalente almeno pari a 10 mg/die per almeno 8 settimane consecutive. Sono stati esclusi pazienti con storia o evidenza di arterite a cellule giganti, artrite reumatoide o altra artrite infiammatoria.

I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a secukinumab 300 mg, secukinumab 150 mg o placebo per 52 settimane. Secukinumab è stato somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana fino alla settimana 4, poi ogni 4 settimane.
Tutti i gruppi sono stati sottoposti allo stesso tapering di prednisone di 24 settimane, con dose iniziale di 10 o 15 mg/die in base alla dose assunta al momento della recidiva e alla valutazione dell’attività di malattia.

L’endpoint primario era la remissione sostenuta alla settimana 52, definita come remissione raggiunta entro la settimana 12 e mantenuta fino alla settimana 52, senza recidiva di polimialgia reumatica e senza nuova diagnosi di arterite a cellule giganti tale da richiedere terapia di escape o rescue.

Tra gli endpoint secondari figuravano remissione completa sostenuta, dose cumulativa annuale aggiustata di glucocorticoidi, tempo al primo impiego della terapia di escape o rescue, fatigue e funzione fisica.

Risultati principali
Una popolazione rappresentativa della PMR recidivante
Tra marzo 2023 e luglio 2024 sono stati sottoposti a screening 474 pazienti; 381 sono stati randomizzati, 127 per gruppo. Due pazienti, uno per ciascun gruppo secukinumab, randomizzati per errore pur non soddisfacendo i criteri, non sono stati sottoposti a trattamento.  Dei 379 pazienti trattati, 289, pari al 76,3%, hanno completato il periodo di trattamento. Le caratteristiche basali erano bilanciate e rappresentative della popolazione con PMR: età media 70 anni, 70,3% donne e 70 di etnia. Il tempo mediano dalla diagnosi era 1,2 anni. Tra le comorbidità principali figuravano ipertensione nel 56,4%, ipercolesterolemia nel 16,5%, diabete nel 16,5% e storia di fratture nell’11,3%.

Remissione sostenuta raddoppiata rispetto al placebo
Alla settimana 52, la remissione sostenuta è stata raggiunta dal 41,2% dei pazienti nel gruppo secukinumab 300 mg, dal 40,6% nel gruppo secukinumab 150 mg e dal 20,4% nel gruppo placebo. La differenza rispetto al placebo è risultata significativa per entrambe le dosi, con p<0,001. I risultati erano simili nei sottogruppi per sesso: negli uomini, la remissione sostenuta è stata nel 38,4% dei pazienti trattati con con secukinumab 300 mg, nel 38,9% di quelli trattati con con secukinumab 150 mg e nel 24,6% di quelli trattati con placebo; nelle donne, le percentuali di pazienti trattati sono state pari, rispettivamente, al 42,2%, 41,2% e 18,6%.

Anche la remissione completa sostenuta, che richiedeva remissione sostenuta e assenza di elevazione degli indici infiammatori, ha favorito secukinumab. È stata osservata nel 28,2% dei pazienti con 300 mg, nel 24,5% con 150 mg e nel 4,7% con placebo, con p<0,001 per entrambe le dosi rispetto al placebo.

Meno glucocorticoidi e minore necessità di terapia aggiuntiva
La dose cumulativa annuale aggiustata di glucocorticoidi è stata inferiore nei gruppi secukinumab: 1603,7 mg con 300 mg, 1683,2 mg con 150 mg e 2093,0 mg con placebo. La differenza rispetto al placebo è stata di -489,4 mg per secukinumab 300 mg, con p<0,001, e di -409,9 mg per secukinumab 150 mg, con p=0,002. Gli autori dello studio hanno sottolineato che l’esposizione cumulativa ai glucocorticoidi è risultata inferiore del 20-23% nei pazienti trattati con secukinumab rispetto al placebo.

Il ricorso alla terapia di escape o rescue è stato più frequente nel gruppo placebo. Lo hanno richiesto il 50,8% dei pazienti con secukinumab 300 mg, il 51,6% con secukinumab 150 mg e il 75,6% con placebo.
Il tempo mediano al primo ricorso alla terapia di escape o rescue è stato pari a 337 giorni con secukinumab 300 mg, 282 giorni con secukinumab 150 mg e 157 giorni con placebo. L’ hazard ratio per l’impiego della terapia di escape o rescue è stato pari a 0,5 per entrambe le dosi rispetto al placebo.

Benefici anche su fatigue, funzione fisica e tossicità steroidea
I pazienti trattati con secukinumab hanno mostrato risultati migliori anche su fatigue e funzione fisica. La variazione least-squares mean del FACIT-Fatigue score ha favorito secukinumab rispetto al placebo, con differenza di 6,14 punti per 300 mg e 5,99 punti per 150 mg, entrambe statisticamente significative. Alla settimana 52, anche l’HAQ-DI ha mostrato un vantaggio per entrambe le dosi, con differenza rispetto al placebo di -0,44 punti.

La tossicità da glucocorticoidi, valutata come endpoint esplorativo con il Glucocorticoid Toxicity Index, è risultata meno severa nei gruppi secukinumab. Alla settimana 52, il GTI-AIS medio era 32,4 con 300 mg, 54 con 150 mg e 84,3 con placebo; il GTI-CWS medio era rispettivamente pari a 69,0, 90,1 e 123,5.

Sicurezza coerente con il profilo noto di secukinumab
Almeno un evento avverso si è verificato nel 91,3% dei pazienti con secukinumab 300 mg, nell’88,1% con secukinumab 150 mg e nell’89,8% con placebo. Eventi avversi seri sono stati riportati nel 13,5%, 15,9% e 14,2% dei pazienti, rispettivamente.
Gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati meno frequenti nei gruppi secukinumab, 3,2% in ciascuno, rispetto al placebo, 6,3%. Nasofaringite, infezioni urinarie, infezioni delle alte vie respiratorie e dolore dorsale sono risultati più comuni con secukinumab. Tra gli eventi di interesse, infezioni fungine e reazioni di ipersensibilità sono state più frequenti nei gruppi secukinumab. Tre decessi sono stati riportati: due nel gruppo secukinumab 150 mg e uno nel placebo; un caso di meningite criptococcica in un paziente anziano con fattori di rischio è stato considerato potenzialmente correlato a secukinumab.

Implicazioni cliniche
REPLENISH risponde a due bisogni rilevanti nella PMR recidivante:
- mantenere la remissione
- ridurre l’esposizione ai GC.

In una popolazione già esposta a steroidi e a rischio di tossicità, entrambe le dosi di secukinumab hanno raddoppiato circa la probabilità di remissione sostenuta rispetto al placebo e hanno consentito un risparmio glucocorticoideo significativo.
Il beneficio su fatigue, funzione fisica e GTI rafforza la rilevanza clinica del dato, perché va oltre il solo controllo laboratoristico o sintomatologico.

Lo studio suffraga l’inibizione di IL-17A come strategia biologicamente plausibile ed efficace nella PMR recidivante: ad oggi, oltre al cortisone, l’unica terapia ad aver ottenuto l’indicazione EMA per la polimialgia reumatica è sarilumab, un anti-recettore dell’interleuchina-6. Tuttavia, in Italia il suo impiego in questa indicazione non è rimborsato, e questo mantiene aperto un bisogno terapeutico importante.

Nicola Casella

Bibliografia
Stone JH et al; REPLENISH Investigators. Phase 3 Trial of Secukinumab in Polymyalgia Rheumatica. N Engl J Med. 2026 Jun 3. doi: 10.1056/NEJMoa2602567. Epub ahead of print. PMID: 42234540.
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